DNA修复中的抗肿瘤新机会

    中国科学院上海药物研究所丁健研究员最近应邀在国际著名的药理学杂志Trends in Pharmacological Sciences(Trends Pharmacol Sci 2006; 27:338-344)(IF 10.372)上发表了题为Emerging cancer therapeutic opportunities target DNA-repair systems的综述性文章，系统地总结了当前DNA修复及DNA修复干扰的研究现状，提出了通过DNA修复干扰增强DNA损伤剂的抗肿瘤疗效、克服肿瘤耐药的构想，揭示出DNA修复系统中潜藏的抗肿瘤治疗新机会。

    损伤DNA是当前临床治疗肿瘤常用的离子辐射及绝大多数抗癌药物共同的基本分子机制。不同因素导致的DNA损伤可以通过六条既相互依存又相互独立的修复通路予以修复。DNA修复能力异常激活和增强是导致肿瘤对DNA损伤剂先天性或获得性耐药的重要分子基础；相反，修复缺陷则使肿瘤对其高敏感。DNA修复的遗传性缺陷也是多种遗传性疾病的分子基础，这些患者常常表现出极高的肿瘤易感性。所有这些构成了将干扰DNA修复作为一种抗肿瘤辅助治疗措施的基础。目前已有约十种靶向不同DNA修复分子的化合物正在进行不同阶段的临床试验。现有资料显示，O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(AGT)抑制剂和聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂是两类有希望的抗肿瘤辅助药物。前者与氯乙基或甲基化烷化剂合用可显著增强后者在多种实体瘤包括结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、肺癌、胶质瘤的疗效；而后者更为特别的是其单独使用即可对同源重组修复缺陷(如BRCA1、BRCA2缺陷)的肿瘤产生高度选择性杀伤作用。另一特别值得关注的是，由中国科学院上海药物研究所研发的抗肿瘤新药沙尔威辛可以直接损伤DNA并干扰DNA非同源重组修复通路，延缓耐药性的产生，增强治疗效果，开创了同一药物兼具损伤DNA和干扰修复双重作用的范式。

    目前，丁健研究员领导的实验室正在既往工作的基础上，从多个不同角度系统地探讨DNA修复的分子机制，期望能应用这些新知识，服务于抗肿瘤新类型药物的研究与开发。