进展型消化道癌的化学治疗
2010-05-25 抗癌健康网
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有许多应用单一化疗药物治疗食管癌的报告,但真正显示有效的药物仅有:顺铂、长春瑞滨(Vinorelbine)和泰素(Paclitaxel),有效率分别为21%、20%和32%,联合化疗系以铂类和5-氟脲嘧啶(5-FU)为第一线药物,常用顺铂75-100mg/m2静注,第1天(每周期总量75-100mg/m2),加5-FU 100mg/m2/d,持续静滴96-120小时(第1-4天或第1-5天),总剂量每周期4000-5000mg/m2,每28天重复一个周期。该方案适用于各种组织学类型的食管癌,有效率可达35%。对食管腺癌,可考虑表阿霉素、顺铂和5-FU联合应用。
应用干扰素-a2a作为5-FU的生物调节剂,可取得良好效果,机制不明,可能由于干扰素刺激胸腺嘧啶核苷磷酸酶,后者加速了5-FU转化为其活性代谢产物氟脱氧尿核苷(Fluorodeoxyuridylste)。一份研究37例患者(19例鳞癌,16例腺癌),接受干扰素-a2a 900万U,3/W,加5-FU持续滴注,750mg/m2/d,连续5天,以后每周一次静脉注射。总有效率27%,中位缓解时间6.4个月。另一份研究采用第1天顺铂100mg/m2,5-FU750mg/m2/d持续静脉滴注5天,每28天作为一周期。同时每天皮下注射干扰素-a2a 300万u,共治疗26例患者,有效率为50%,缓解期11-74周。
有报告应用泰素(175mg/m2,第1-5天)、顺铂(20mg/m2)和5-FU(持续静注750mg/m2/d)的联合化疗,治疗61例患者,有效率45%。
胃 癌
最常用于胃癌的化疗药有丝裂霉素C、阿霉素、5-FU和顺铂。单药治疗的有效率为15%-20%。某些新的药物如Brequinar Sodium、氨萘非特、Piroxantrone,无一显示明显效果。联合化疗是目前治疗进展期胃癌的主要趋向,可使有效率增加至30%-60%。有以下方案:
1.FAM方案:包括5-FU、阿霉素和丝裂霉素。在最初报道中,62例患者中24例(42%)获部分缓解,无一例完全缓解,平均缓解期为9个月。虽然有效的患者平均生存期为12.5个月,但全组平均生存期仅为5.5个月。后来陆续有应用该方案的报道,共650例的试验中,累积有效率为30%,完全缓解率2%,平均缓解期5-10个月。
2.以顺铂为主的方案:用顺铂取代FAM方案中丝裂霉素,即FAP方案,总有效率34%。一份研究中112例接受5-FU+顺铂,110例接受FAM方案,102例接受5-FU单药,3组总有效率分别为51%、25%和26%,显示顺铂+5-FU联合治疗组优于其他两组,但平均生存期无明显差异,分别为36.9周、29.3周和30.6周。
Allegrini等设计了下列治疗方案:顺铂60mg/m2,输注30分钟,然后四氢叶酸钙(LV) 250mg/m2,输注2小时,再表阿霉素60mg/m2(5分钟内输入),最后5-FU 3800mg/m2在48小时内间断持续输注(总量的67%在4pm和12pm之间输注)。33例进展性胃癌共接受171个周期治疗。客观有效率35.4%,其中完全缓解率9.6 %,部分缓解率35.4 %,中位无进展生存期5.9个月,总生存期9.8个月。
3.顺铂-足叶乙甙联合方案:顺铂60mg/m2,第1、29天给药,6周后重复;足叶乙甙100mg/m2,第3、5、7、31、33和35天给药。79例接受此项治疗,有效率18%。另一组67例接受足叶乙甙、阿霉素和顺铂(EAP),有效率64%,完全缓解率为21%。足叶乙甙与5-FU/LV联合应用(ELF),可使有效率达48%,完全缓解率12%。大剂量LV可增加缓解率。
4.FAMTX方案:在5-FU和阿霉素应用的基础上加用MTX,可增加5-FU的掺入。一般在5-FU应用前1小时给予MTX(1 500mg/m2)。一组研究显示该方案的有效率40%,完全缓解率12%,中位生存期7-10个月。
5.FFO方案:5-FU 2 600mg/m2(24小时持续输注),LV 500mg/m2(2小时静脉输注)和Oxaliplatin 85mg/m2(2小时静脉输注),每2周重复,共6周。AL-Batran等应用此法治疗40例初治胃腺癌,总有效率为43%,稳定率32%,中位生存期9.6个月。
6.FEPMTX方案:5-FU(350mg/m2/d),MTX(35mg/m2,第1天),四氢叶酸钙(LV)(30mg/m2,第2,3天),顺铂(30mg/m2,第3天)和表阿霉素(20mg/m2,第3天),每2周重复。Kinoshita报告21例原发性Ⅳ期胃癌接受此方案,有效率52%,有10例随后得以接受了胃切除。有效者生存期明显长于无效者(中位生存期分别为356天和152天)。
7.MLP-F方案:联合应用5-FU、顺铂、MTX和LV可使有效率达82%,完全缓解率33%,中位生存期达16个月,缺点是毒副反应较大。
结 肠 癌
早先临床研究以5-FU为基础的化疗,显示对进展性结直肠癌的无瘤生存率有改善作用,但不能改善总生存率。1990年一份大系列研究显示5-FU和左旋咪唑联合治疗能有效地提高Ⅳ期结肠癌手术后生存率。929 例Ⅲ期患者试验的结果表明,5-FU和左旋咪唑联合治疗可使术后复发率减少41%,总死亡率降低33%。
对于转移性结肠癌,标准疗法是5-FU和LV 联合治疗。LV能增加细胞内还原型叶酸池,延长5-FU代谢物对胸苷酸合成酶的抑制作用。但单用LV无作用。每周一次应用5-FU和LV可使3年无瘤生存率增加至73%,3年总生存率增加至84%,优于MOF方案(甲基LLNU、长春花新碱和5-FU)(分别为64%和77%)。另一份在2 151例所作的研究也得出类似结果,在该研究中,5-FU/LV组无病生存率达65%,总生存率74%,5-FU/LV加左旋咪唑组分别为60%和70%。在5-FU/LV中加上左旋咪唑不能提高疗效。
目前主张对进展性结肠癌,可给予下列三种方案之一进行治疗:
(1)5-FU,425 mg/m2/d,5天;5-FU应用前给予LV 200mg/m2/d。每4周作为一个周期,共6个周期。
(2)5-FU,500 mg/m2,同时LV 500 mg/m2,每周1次,共6周作为1周期,每8周重复,共8个月。
(3)5-FU,450 mg/m2/d,每日1次,共5天,然后每周1次,共48周,同时口服左旋咪唑,50mg,每日3次,连用3天,隔周重复,共12个月。
许多研究证明5-Fu持续输注的效果与冲击性注射相似,因此设想,口服5-Fu前药可能产生与持续输注5-Fu时相似的药物动力学,而且给药方便,可避免持续静脉插管的并发症。目前,用于临床的5-Fu前药有:呋喃脲嘧啶(Tagafur)优福啶 (UFT,尿嘧啶 +呋喃脲嘧啶 )、S-1(呋喃脲嘧啶+5-氯-2,4-二羟吡啶[一种二氢吡啶脱氢酶抑制剂]+氧嗪酸[可阻抑5-Fu胃肠道内磷酸化])、BOFA-2(一种与3-氰基-2,6-二氢嘧啶[可抑制5-Fu降解]相结合的5-Fu前体),和Capecitabine(经一系列酶促反应转化为5-Fu)。上述药物对结直肠癌均显示出抗肿瘤活性,虽然尚难肯定其是否比常规5-Fu/LV疗法更有效,但有认为不亚于后者。Yang等给51例转移性结直肠癌口服UFT 300 mg/m2/d加LV 90mg/d,连用28天,然后休息7天重复。客观有效率29.5%,中位生存期16.6个月。作者认为该联合疗法的疗效相当于静脉注射5-FU/LV方案,但UFT口服,应用方便。
除前述LV可加强5-Fu的抗癌作用外,近年来发现以下几类药物也有类似作用:
1.Irinotecan(CPT-11):CPT-11(Camptosar;pharmacia & Upjohn Co, Kalamazoo, MI)为拓扑异构酶(topoisomerase)抑制剂。拓朴异构酶Ⅰ抑制剂在体内转化为活性化合物SN-38,后者与拓朴异构酶Ⅰ-DNA可裂解性复合物结合,引起DNA损伤和细胞死亡。对于抗5-FU的顽固性结直肠癌患者,CPT-11有一定疗效。CPT-11的应用方法是静脉注射(持续90分钟),每周1次,连用4周后休息2周,6周作为1治疗周期。在欧洲应用CPT-11的方法是30分钟静脉输注,每周1次。该药对抗5-FU结直肠癌患者有效率为14%~22%,中位有效期大约6个月,中位生存期约10个月。其主要不良反应为腹泻、白细胞减少和疲劳等。
Yalcin等应用2周1次即CPT-11加 5-FU和LV方案,CPT-11 180mg/m2,第1、15天,5-FU 425mg/m2,第1、2、15和16天,以及LV 20mg/m2,第1、2、15和16天。每4周1个周期。28例进展性结直肠癌患者共接受119个周期治疗,总客观有效率为21.5%,其中作为第一线治疗的病例总有效率为27.7%,平均缓解期10.5个月。另有28.6%的病例病情趋于稳定,中位稳定时间6.5个月。总中位生存期11个月。Tsavaris等对5-FU+LV治疗失败的病人应用CPT-11,采取二种剂量:350mg/m2,每21天一次,和175mg/m2,第1和10天,每21天一个轮回,总有效率分别为23%和25%,肿瘤控制率分别为58%和62%,毒性反应以后一种剂量为低。
Tai等采用下列联合疗法:CPT-11(180mg/m2×90分钟),第1天,LV 200mg/m2 ,在2小时内输注,随后5-FU 400mg/m2静脉冲击,再以600mg/m2 24小时持续输注。每隔2周连用2天。18例患者共接受144个周期。4例取得部分缓解,7例稳定,中位缓解期8个月。
5-FU/LV/CPT-11联合治疗的效果优于5-FU/LV。如果这些研究得到进一步证实,有希望将CPT-11/5-FU联合疗法作为新诊断的进展性结肠癌病例的初治方法。
其他拓朴异构酶Ⅰ抑制剂有Topotecan和9氨基-20(S)-喜树碱(9-amino-20[S]-camptothecin),但临床应用价值有待证明,初步试用显示两者的有效率为0%~10%。
2.Oxaliplatin:为新的铂类制剂,能破坏DNA复制和转录,为细胞周期非特异性抗癌药。在体外,Oxaliplatin对许多肿瘤细胞均有作用,但临床上仅被批准用于治疗转移性结直肠癌。单用该药的有效率在抗5-Fu转移性结直肠癌患者仅10%,在以前未治疗过的患者为25%。Oxaliplatin能增加5-FU的作用,联合5-FU/LV/CPT-11被作为转移性结肠癌一线治疗失败后的拯救性治疗。一项Ⅲ期临床研究比较了Oxaliplatim+5-Fu/LV和常规5-Fu/LV的疗效,有效率分别为34%和12%,中位无进展性生存期分别为7.9月和4.3月。毒性作用包括外周神经病变、急性感觉障碍、恶心、呕吐,肾功能不全和骨髓抑制少见。
3.曲美沙特(Trimetrexate,TMTX): 是非经典性抗叶酸剂,能抑制二氢叶酸还原酶和嘌呤合成酶,引致细胞内5-磷酸核糖-1-焦磷酸盐水平升高,后者与LV结合,引起胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)抑制。临床前研究显示,如在5-FU/LV给予前24小时给予TMTX,则可增强细胞毒作用。Ⅱ期临床研究表明,转移性结直肠癌患者对TMTX/5-FU/LV的反应率为35%~50%。与经典的抗叶酸药甲氨蝶呤(MTX)不同,TMTX不会与LV竞争性摄取或聚谷氨酸盐化(polyglutamation)
4.二氢嘧啶脱氢酶(DPD)抑制剂:DPD是代谢5-FU的限速酶。肿瘤细胞内高浓度的DPD可降低5-FU活性。抑制DPD活性可明显延长5-FU半寿期,减少用药剂量。另外,不同患者之间DPD水平常有差异,给予DPD抑制剂可消除接受5-FU患者之间细胞毒性差异。目前DPD抑制剂主要有5-Ethynyluracil(776C85,Burroughs Wellcome Co,Research Triangle Park,NC)。
5.新的胸苷酸合成酶(TS)抑制剂: 此类药包括(1)Raltritrexed,为相对纯TS抑制剂;(2)LY231514 (Eli Lilly and Co, Indianapolis, LN) 能抑制一组酶包括TS,同时具有抗叶酸作用。临床前研究显示予先给予此类药物对5-FU/LV具有协同作用。
6.Edrecolomab:为一种抗细胞表面糖蛋白17-LA的鼠单克隆抗体。17-LA在上皮组织和各种肿瘤细胞表达。Punt等报告2761例患者随机接受Edrecolomab加5-FU,LV,5-FU/LV,和单用Edrecolomab,结果显示在联合疗法中加用Edrecolomab不能改善无瘤生存率,单用Edrecolomab组生存期比5-FU/LV组为短。
7.有报道重组a干扰素(IFNa2b)可使5-Fu的有效率提高到35%~42%。但近有一份随机研究显示,在5-Fu/LV基础上加用干扰素-a2b (300万u,每周3次,连用1年)不能提高Dukes B和C期结肠癌患者的无病生存率和总生存率。
8.其他:将某种因子引入细胞内核酸,也能调节5-FU的抗肿瘤活性。一份研究表明,如将Azidothymidine 与5-FU/LV一起给予,则前者大量进入细胞核酸内,产生协同性抗肿瘤活性。Ⅱ期临床试验证明Azidothymidine/5-FU/LV三联治疗的有效率为29%-44%。
应用干扰素-a2a作为5-FU的生物调节剂,可取得良好效果,机制不明,可能由于干扰素刺激胸腺嘧啶核苷磷酸酶,后者加速了5-FU转化为其活性代谢产物氟脱氧尿核苷(Fluorodeoxyuridylste)。一份研究37例患者(19例鳞癌,16例腺癌),接受干扰素-a2a 900万U,3/W,加5-FU持续滴注,750mg/m2/d,连续5天,以后每周一次静脉注射。总有效率27%,中位缓解时间6.4个月。另一份研究采用第1天顺铂100mg/m2,5-FU750mg/m2/d持续静脉滴注5天,每28天作为一周期。同时每天皮下注射干扰素-a2a 300万u,共治疗26例患者,有效率为50%,缓解期11-74周。
有报告应用泰素(175mg/m2,第1-5天)、顺铂(20mg/m2)和5-FU(持续静注750mg/m2/d)的联合化疗,治疗61例患者,有效率45%。
胃 癌
最常用于胃癌的化疗药有丝裂霉素C、阿霉素、5-FU和顺铂。单药治疗的有效率为15%-20%。某些新的药物如Brequinar Sodium、氨萘非特、Piroxantrone,无一显示明显效果。联合化疗是目前治疗进展期胃癌的主要趋向,可使有效率增加至30%-60%。有以下方案:
1.FAM方案:包括5-FU、阿霉素和丝裂霉素。在最初报道中,62例患者中24例(42%)获部分缓解,无一例完全缓解,平均缓解期为9个月。虽然有效的患者平均生存期为12.5个月,但全组平均生存期仅为5.5个月。后来陆续有应用该方案的报道,共650例的试验中,累积有效率为30%,完全缓解率2%,平均缓解期5-10个月。
2.以顺铂为主的方案:用顺铂取代FAM方案中丝裂霉素,即FAP方案,总有效率34%。一份研究中112例接受5-FU+顺铂,110例接受FAM方案,102例接受5-FU单药,3组总有效率分别为51%、25%和26%,显示顺铂+5-FU联合治疗组优于其他两组,但平均生存期无明显差异,分别为36.9周、29.3周和30.6周。
Allegrini等设计了下列治疗方案:顺铂60mg/m2,输注30分钟,然后四氢叶酸钙(LV) 250mg/m2,输注2小时,再表阿霉素60mg/m2(5分钟内输入),最后5-FU 3800mg/m2在48小时内间断持续输注(总量的67%在4pm和12pm之间输注)。33例进展性胃癌共接受171个周期治疗。客观有效率35.4%,其中完全缓解率9.6 %,部分缓解率35.4 %,中位无进展生存期5.9个月,总生存期9.8个月。
3.顺铂-足叶乙甙联合方案:顺铂60mg/m2,第1、29天给药,6周后重复;足叶乙甙100mg/m2,第3、5、7、31、33和35天给药。79例接受此项治疗,有效率18%。另一组67例接受足叶乙甙、阿霉素和顺铂(EAP),有效率64%,完全缓解率为21%。足叶乙甙与5-FU/LV联合应用(ELF),可使有效率达48%,完全缓解率12%。大剂量LV可增加缓解率。
4.FAMTX方案:在5-FU和阿霉素应用的基础上加用MTX,可增加5-FU的掺入。一般在5-FU应用前1小时给予MTX(1 500mg/m2)。一组研究显示该方案的有效率40%,完全缓解率12%,中位生存期7-10个月。
5.FFO方案:5-FU 2 600mg/m2(24小时持续输注),LV 500mg/m2(2小时静脉输注)和Oxaliplatin 85mg/m2(2小时静脉输注),每2周重复,共6周。AL-Batran等应用此法治疗40例初治胃腺癌,总有效率为43%,稳定率32%,中位生存期9.6个月。
6.FEPMTX方案:5-FU(350mg/m2/d),MTX(35mg/m2,第1天),四氢叶酸钙(LV)(30mg/m2,第2,3天),顺铂(30mg/m2,第3天)和表阿霉素(20mg/m2,第3天),每2周重复。Kinoshita报告21例原发性Ⅳ期胃癌接受此方案,有效率52%,有10例随后得以接受了胃切除。有效者生存期明显长于无效者(中位生存期分别为356天和152天)。
7.MLP-F方案:联合应用5-FU、顺铂、MTX和LV可使有效率达82%,完全缓解率33%,中位生存期达16个月,缺点是毒副反应较大。
结 肠 癌
早先临床研究以5-FU为基础的化疗,显示对进展性结直肠癌的无瘤生存率有改善作用,但不能改善总生存率。1990年一份大系列研究显示5-FU和左旋咪唑联合治疗能有效地提高Ⅳ期结肠癌手术后生存率。929 例Ⅲ期患者试验的结果表明,5-FU和左旋咪唑联合治疗可使术后复发率减少41%,总死亡率降低33%。
对于转移性结肠癌,标准疗法是5-FU和LV 联合治疗。LV能增加细胞内还原型叶酸池,延长5-FU代谢物对胸苷酸合成酶的抑制作用。但单用LV无作用。每周一次应用5-FU和LV可使3年无瘤生存率增加至73%,3年总生存率增加至84%,优于MOF方案(甲基LLNU、长春花新碱和5-FU)(分别为64%和77%)。另一份在2 151例所作的研究也得出类似结果,在该研究中,5-FU/LV组无病生存率达65%,总生存率74%,5-FU/LV加左旋咪唑组分别为60%和70%。在5-FU/LV中加上左旋咪唑不能提高疗效。
目前主张对进展性结肠癌,可给予下列三种方案之一进行治疗:
(1)5-FU,425 mg/m2/d,5天;5-FU应用前给予LV 200mg/m2/d。每4周作为一个周期,共6个周期。
(2)5-FU,500 mg/m2,同时LV 500 mg/m2,每周1次,共6周作为1周期,每8周重复,共8个月。
(3)5-FU,450 mg/m2/d,每日1次,共5天,然后每周1次,共48周,同时口服左旋咪唑,50mg,每日3次,连用3天,隔周重复,共12个月。
许多研究证明5-Fu持续输注的效果与冲击性注射相似,因此设想,口服5-Fu前药可能产生与持续输注5-Fu时相似的药物动力学,而且给药方便,可避免持续静脉插管的并发症。目前,用于临床的5-Fu前药有:呋喃脲嘧啶(Tagafur)优福啶 (UFT,尿嘧啶 +呋喃脲嘧啶 )、S-1(呋喃脲嘧啶+5-氯-2,4-二羟吡啶[一种二氢吡啶脱氢酶抑制剂]+氧嗪酸[可阻抑5-Fu胃肠道内磷酸化])、BOFA-2(一种与3-氰基-2,6-二氢嘧啶[可抑制5-Fu降解]相结合的5-Fu前体),和Capecitabine(经一系列酶促反应转化为5-Fu)。上述药物对结直肠癌均显示出抗肿瘤活性,虽然尚难肯定其是否比常规5-Fu/LV疗法更有效,但有认为不亚于后者。Yang等给51例转移性结直肠癌口服UFT 300 mg/m2/d加LV 90mg/d,连用28天,然后休息7天重复。客观有效率29.5%,中位生存期16.6个月。作者认为该联合疗法的疗效相当于静脉注射5-FU/LV方案,但UFT口服,应用方便。
除前述LV可加强5-Fu的抗癌作用外,近年来发现以下几类药物也有类似作用:
1.Irinotecan(CPT-11):CPT-11(Camptosar;pharmacia & Upjohn Co, Kalamazoo, MI)为拓扑异构酶(topoisomerase)抑制剂。拓朴异构酶Ⅰ抑制剂在体内转化为活性化合物SN-38,后者与拓朴异构酶Ⅰ-DNA可裂解性复合物结合,引起DNA损伤和细胞死亡。对于抗5-FU的顽固性结直肠癌患者,CPT-11有一定疗效。CPT-11的应用方法是静脉注射(持续90分钟),每周1次,连用4周后休息2周,6周作为1治疗周期。在欧洲应用CPT-11的方法是30分钟静脉输注,每周1次。该药对抗5-FU结直肠癌患者有效率为14%~22%,中位有效期大约6个月,中位生存期约10个月。其主要不良反应为腹泻、白细胞减少和疲劳等。
Yalcin等应用2周1次即CPT-11加 5-FU和LV方案,CPT-11 180mg/m2,第1、15天,5-FU 425mg/m2,第1、2、15和16天,以及LV 20mg/m2,第1、2、15和16天。每4周1个周期。28例进展性结直肠癌患者共接受119个周期治疗,总客观有效率为21.5%,其中作为第一线治疗的病例总有效率为27.7%,平均缓解期10.5个月。另有28.6%的病例病情趋于稳定,中位稳定时间6.5个月。总中位生存期11个月。Tsavaris等对5-FU+LV治疗失败的病人应用CPT-11,采取二种剂量:350mg/m2,每21天一次,和175mg/m2,第1和10天,每21天一个轮回,总有效率分别为23%和25%,肿瘤控制率分别为58%和62%,毒性反应以后一种剂量为低。
Tai等采用下列联合疗法:CPT-11(180mg/m2×90分钟),第1天,LV 200mg/m2 ,在2小时内输注,随后5-FU 400mg/m2静脉冲击,再以600mg/m2 24小时持续输注。每隔2周连用2天。18例患者共接受144个周期。4例取得部分缓解,7例稳定,中位缓解期8个月。
5-FU/LV/CPT-11联合治疗的效果优于5-FU/LV。如果这些研究得到进一步证实,有希望将CPT-11/5-FU联合疗法作为新诊断的进展性结肠癌病例的初治方法。
其他拓朴异构酶Ⅰ抑制剂有Topotecan和9氨基-20(S)-喜树碱(9-amino-20[S]-camptothecin),但临床应用价值有待证明,初步试用显示两者的有效率为0%~10%。
2.Oxaliplatin:为新的铂类制剂,能破坏DNA复制和转录,为细胞周期非特异性抗癌药。在体外,Oxaliplatin对许多肿瘤细胞均有作用,但临床上仅被批准用于治疗转移性结直肠癌。单用该药的有效率在抗5-Fu转移性结直肠癌患者仅10%,在以前未治疗过的患者为25%。Oxaliplatin能增加5-FU的作用,联合5-FU/LV/CPT-11被作为转移性结肠癌一线治疗失败后的拯救性治疗。一项Ⅲ期临床研究比较了Oxaliplatim+5-Fu/LV和常规5-Fu/LV的疗效,有效率分别为34%和12%,中位无进展性生存期分别为7.9月和4.3月。毒性作用包括外周神经病变、急性感觉障碍、恶心、呕吐,肾功能不全和骨髓抑制少见。
3.曲美沙特(Trimetrexate,TMTX): 是非经典性抗叶酸剂,能抑制二氢叶酸还原酶和嘌呤合成酶,引致细胞内5-磷酸核糖-1-焦磷酸盐水平升高,后者与LV结合,引起胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)抑制。临床前研究显示,如在5-FU/LV给予前24小时给予TMTX,则可增强细胞毒作用。Ⅱ期临床研究表明,转移性结直肠癌患者对TMTX/5-FU/LV的反应率为35%~50%。与经典的抗叶酸药甲氨蝶呤(MTX)不同,TMTX不会与LV竞争性摄取或聚谷氨酸盐化(polyglutamation)
4.二氢嘧啶脱氢酶(DPD)抑制剂:DPD是代谢5-FU的限速酶。肿瘤细胞内高浓度的DPD可降低5-FU活性。抑制DPD活性可明显延长5-FU半寿期,减少用药剂量。另外,不同患者之间DPD水平常有差异,给予DPD抑制剂可消除接受5-FU患者之间细胞毒性差异。目前DPD抑制剂主要有5-Ethynyluracil(776C85,Burroughs Wellcome Co,Research Triangle Park,NC)。
5.新的胸苷酸合成酶(TS)抑制剂: 此类药包括(1)Raltritrexed,为相对纯TS抑制剂;(2)LY231514 (Eli Lilly and Co, Indianapolis, LN) 能抑制一组酶包括TS,同时具有抗叶酸作用。临床前研究显示予先给予此类药物对5-FU/LV具有协同作用。
6.Edrecolomab:为一种抗细胞表面糖蛋白17-LA的鼠单克隆抗体。17-LA在上皮组织和各种肿瘤细胞表达。Punt等报告2761例患者随机接受Edrecolomab加5-FU,LV,5-FU/LV,和单用Edrecolomab,结果显示在联合疗法中加用Edrecolomab不能改善无瘤生存率,单用Edrecolomab组生存期比5-FU/LV组为短。
7.有报道重组a干扰素(IFNa2b)可使5-Fu的有效率提高到35%~42%。但近有一份随机研究显示,在5-Fu/LV基础上加用干扰素-a2b (300万u,每周3次,连用1年)不能提高Dukes B和C期结肠癌患者的无病生存率和总生存率。
8.其他:将某种因子引入细胞内核酸,也能调节5-FU的抗肿瘤活性。一份研究表明,如将Azidothymidine 与5-FU/LV一起给予,则前者大量进入细胞核酸内,产生协同性抗肿瘤活性。Ⅱ期临床试验证明Azidothymidine/5-FU/LV三联治疗的有效率为29%-44%。