头颈部恶性肿瘤的综合治疗
2010-05-25 抗癌健康网
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我国头颈部肿瘤的年发病率为15.22例/10万人，占全部恶性肿瘤的4.45%。因头颈部重要器官比较集中，解剖关系复杂，治疗方法各异，因而需要头颈颌面肿瘤外科、肿瘤内科、放疗、语言治疗、整形、康复理疗等多学科进行综合治疗。
局部晚期头颈部癌
ICT+CRT可改善无法切除LAHNC的疗效
同步放化疗（CRT）一直是局部晚期头颈部癌（LAHNC）的主要治疗方法。近20年来，放疗技术有了很大提高，新药的不断问世也使化疗的疗效和地位得以提高，尤其是诱导化疗（ICT）的应用，在一些临床试验中证实对患者有生存益处。
本届年会公布了由西班牙头颈肿瘤协作组希特（Hitt）等进行的Ⅲ期随机临床研究的结果。该研究共纳入438例不能手术切除的Ⅲ或Ⅳ期LAHNC（口腔癌、鼻咽癌、喉癌）患者，将其随机分为3组：CRT组、PF[顺铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）]+CRT组和TPF（多西他赛+顺铂+5-FU）+CRT 组。随访37.6个月的结果显示，ICT+CRT组（包括PF+CRT组和TPF+CRT 组）的至治疗失败时间（TTF，12.5个月对5.0个月）、至疾病进展时间（TTP，18.5个月个对13.1个月）及总生存时间（OS，37.1个月对27.1个月）均显著长于单用CRT组，局部控制率（LCR）也高于后者（61.5%对44.5%）。虽然ICT+CRT组毒性反应较CRT组明显，例如3/4度中性粒细胞减少（36%对20%）、中性粒细胞减少性发热（10%对1%）、血小板减少（10%对4%）、乏力（11%对3%）、黏膜炎（44%对31%）的发生率均高于CRT组，但研究结果显示ICT+CRT安全可行，可考虑作为非手术治疗LAHNC患者的标准治疗。
复发或转移的头颈部鳞癌
西妥昔单抗联合化疗安全有效 但EGFR拷贝数不能评价疗效
近30年来，以单纯化学药物治疗复发或转移的头颈部鳞癌（SCCHN）患者的生存率未见显著提高。在本届年会上，意大利学者利奇特拉（Licitra）报告了一项多中心、对照、随机Ⅲ期临床研究（EXTREME）的结果。该研究共纳入422例SCCHN患者，其中222例接受化疗+抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体西妥昔单抗治疗，其余220例接受单纯化疗。结果显示，联合治疗组中位OS（10.1个月对7.4个月，P=0.04）及PFS（5.6个月对3.3个月， P<0.001）均显著长于单纯化疗组，提示以铂类为基础的化疗联合西妥昔单抗治疗方案能显著改善此类患者的临床转归。
既往研究表明，EGFR的蛋白分子表达高低，或其激酶域基因是否变异，都不能有效预测西妥昔单抗治疗SCCHN的疗效。在EXTREME研究中，研究者对312例（71%）SCCHN患者（其中158例联合治疗者，154例单纯化疗者）采用了荧光原位杂交法（FISH）探针技术，计数细胞内7号着丝粒探针（CEP7）和EGFR信号的数量，随后根据科罗拉多分类法（Colorado system）对上述计数结果进行分类，分为FISH（+）和FISH（-）组。FISH（+）定义为：①超过40%的细胞显示≥4个EGFR信号；②基因拷贝数增加。
结果显示，在联合治疗组中，FISH（+）（n=50）和FISH（-）（n=108）患者的中位OS都在10.5个月左右（P=0.93），PFS（6.2个月对5.7个月，P=0.46）和缓解率（RR，36%对34.3%，P=0.83）亦无显著差异。在单纯化疗组中，FISH（+）（n=51）和FISH（-）（n=103）患者的结果也相似，中位OS（7.2个月对7.8个月）、PFS（3.1个月对4.1个月，P=0.81）和RR（11.8%对22.3%，P=0.12）均无显著差异，提示应用FISH技术测得的EGFR拷贝数不能用于指导西妥昔单抗的临床应用。
晚期甲状腺癌
索拉非尼治疗晚期甲状腺癌显示疗效
甲状腺癌是头颈部常见的恶性肿瘤之一，占全身恶性肿瘤的1%~2%，多见于女性。
目前国际上将甲状腺癌的治疗分为高危和低危两组，分别采用不同的处理对策。高危组的主要特征包括年龄大于45岁、男性、肿瘤有转移、肿瘤直径大于4 cm、具有甲状腺外侵犯，其治疗对策为全甲状腺切除术、放射性同位素碘（131Ｉ）治疗、促甲状腺激素（TSH）抑制疗法、甲状腺球蛋白水平以及颈部B超的随访监测、复发或切缘阳性患者接受放疗等。而低危组的特征包括年龄小于45岁、女性、肿瘤无转移、肿瘤直径小于4 cm及甲状腺外无侵犯，其治疗对策为：对肿瘤直径大于1 cm的患者行全甲状腺切除术、放射性同位素131Ｉ治疗、甲状腺球蛋白水平以及颈部B超的随访监测。甲状腺癌的预后与病理学分期密切相关，Ⅰ期和Ⅱ期5年生存率为 95%以上，Ⅲ期约90%，Ⅳ期约50%。
在甲状腺癌中，细胞通路的信号分子异常比较常见，目前已知异常传导通路大致有两条，一条是MAP激酶通路，包括BRAF（如BRAF V600E，BRAF拷贝数扩增）、PET/PTC、RAS等基因的异常；另一条是PI3K/AKT通路。
临床前研究显示，多激酶抑制剂索拉非尼能同时抑制多种细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、PDGFR、RET和KIT。由此可见，一方面，它抑制了RAF/MEK/ERK信号传导通路；另一方面，它又影响了VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。
美国学者布罗森（Brose）等进行的一项开放、Ⅱ期临床试验评价了索拉非尼治疗转移性甲状腺癌的疗效及安全性。研究纳入符合以下条件的55例患者：对131I治疗不敏感、预计生存期>3个月、入组前6个月内有疾病进展、体力状态（PS）评分为0~2分、脏器和骨髓功能完好。这些患者口服索拉非尼400 mg，1天2次，每2个月接受1次螺旋CT评估。
结果显示，口服索拉非尼4个月后，患者肺部转移灶或骨转移灶明显好转。在50例可评估的患者中，36%部分缓解（PR），46%病情稳定（SD），临床获益率达82%，中位PFS为63周，分化良好者可达84周。对30例患者随访的中位OS为140周，显示索拉非尼对131I治疗不敏感的转移性甲状腺癌患者有一定的疗效。
既往研究显示，BRAF V600E突变（BRAF+）的甲状腺癌患者生存率显著低于BRAF野生型（BRAF-）患者（P=0.015）。但在罗森的研究中，服用索拉非尼后，BRAF（+）患者的PFS显著长于BRAF（-）患者。另外，患者在服用索拉非尼后出现进展时，有p-ERK、p-AKT、p-S6 K不同程度的表达。该研究为索拉非尼治疗转移性甲状腺癌的Ⅲ期临床试验奠定了基础。
局部晚期头颈部癌
ICT+CRT可改善无法切除LAHNC的疗效
同步放化疗（CRT）一直是局部晚期头颈部癌（LAHNC）的主要治疗方法。近20年来，放疗技术有了很大提高，新药的不断问世也使化疗的疗效和地位得以提高，尤其是诱导化疗（ICT）的应用，在一些临床试验中证实对患者有生存益处。
本届年会公布了由西班牙头颈肿瘤协作组希特（Hitt）等进行的Ⅲ期随机临床研究的结果。该研究共纳入438例不能手术切除的Ⅲ或Ⅳ期LAHNC（口腔癌、鼻咽癌、喉癌）患者，将其随机分为3组：CRT组、PF[顺铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）]+CRT组和TPF（多西他赛+顺铂+5-FU）+CRT 组。随访37.6个月的结果显示，ICT+CRT组（包括PF+CRT组和TPF+CRT 组）的至治疗失败时间（TTF，12.5个月对5.0个月）、至疾病进展时间（TTP，18.5个月个对13.1个月）及总生存时间（OS，37.1个月对27.1个月）均显著长于单用CRT组，局部控制率（LCR）也高于后者（61.5%对44.5%）。虽然ICT+CRT组毒性反应较CRT组明显，例如3/4度中性粒细胞减少（36%对20%）、中性粒细胞减少性发热（10%对1%）、血小板减少（10%对4%）、乏力（11%对3%）、黏膜炎（44%对31%）的发生率均高于CRT组，但研究结果显示ICT+CRT安全可行，可考虑作为非手术治疗LAHNC患者的标准治疗。
复发或转移的头颈部鳞癌
西妥昔单抗联合化疗安全有效 但EGFR拷贝数不能评价疗效
近30年来，以单纯化学药物治疗复发或转移的头颈部鳞癌（SCCHN）患者的生存率未见显著提高。在本届年会上，意大利学者利奇特拉（Licitra）报告了一项多中心、对照、随机Ⅲ期临床研究（EXTREME）的结果。该研究共纳入422例SCCHN患者，其中222例接受化疗+抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体西妥昔单抗治疗，其余220例接受单纯化疗。结果显示，联合治疗组中位OS（10.1个月对7.4个月，P=0.04）及PFS（5.6个月对3.3个月， P<0.001）均显著长于单纯化疗组，提示以铂类为基础的化疗联合西妥昔单抗治疗方案能显著改善此类患者的临床转归。
既往研究表明，EGFR的蛋白分子表达高低，或其激酶域基因是否变异，都不能有效预测西妥昔单抗治疗SCCHN的疗效。在EXTREME研究中，研究者对312例（71%）SCCHN患者（其中158例联合治疗者，154例单纯化疗者）采用了荧光原位杂交法（FISH）探针技术，计数细胞内7号着丝粒探针（CEP7）和EGFR信号的数量，随后根据科罗拉多分类法（Colorado system）对上述计数结果进行分类，分为FISH（+）和FISH（-）组。FISH（+）定义为：①超过40%的细胞显示≥4个EGFR信号；②基因拷贝数增加。
结果显示，在联合治疗组中，FISH（+）（n=50）和FISH（-）（n=108）患者的中位OS都在10.5个月左右（P=0.93），PFS（6.2个月对5.7个月，P=0.46）和缓解率（RR，36%对34.3%，P=0.83）亦无显著差异。在单纯化疗组中，FISH（+）（n=51）和FISH（-）（n=103）患者的结果也相似，中位OS（7.2个月对7.8个月）、PFS（3.1个月对4.1个月，P=0.81）和RR（11.8%对22.3%，P=0.12）均无显著差异，提示应用FISH技术测得的EGFR拷贝数不能用于指导西妥昔单抗的临床应用。
晚期甲状腺癌
索拉非尼治疗晚期甲状腺癌显示疗效
甲状腺癌是头颈部常见的恶性肿瘤之一，占全身恶性肿瘤的1%~2%，多见于女性。
目前国际上将甲状腺癌的治疗分为高危和低危两组，分别采用不同的处理对策。高危组的主要特征包括年龄大于45岁、男性、肿瘤有转移、肿瘤直径大于4 cm、具有甲状腺外侵犯，其治疗对策为全甲状腺切除术、放射性同位素碘（131Ｉ）治疗、促甲状腺激素（TSH）抑制疗法、甲状腺球蛋白水平以及颈部B超的随访监测、复发或切缘阳性患者接受放疗等。而低危组的特征包括年龄小于45岁、女性、肿瘤无转移、肿瘤直径小于4 cm及甲状腺外无侵犯，其治疗对策为：对肿瘤直径大于1 cm的患者行全甲状腺切除术、放射性同位素131Ｉ治疗、甲状腺球蛋白水平以及颈部B超的随访监测。甲状腺癌的预后与病理学分期密切相关，Ⅰ期和Ⅱ期5年生存率为 95%以上，Ⅲ期约90%，Ⅳ期约50%。
在甲状腺癌中，细胞通路的信号分子异常比较常见，目前已知异常传导通路大致有两条，一条是MAP激酶通路，包括BRAF（如BRAF V600E，BRAF拷贝数扩增）、PET/PTC、RAS等基因的异常；另一条是PI3K/AKT通路。
临床前研究显示，多激酶抑制剂索拉非尼能同时抑制多种细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、PDGFR、RET和KIT。由此可见，一方面，它抑制了RAF/MEK/ERK信号传导通路；另一方面，它又影响了VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。
美国学者布罗森（Brose）等进行的一项开放、Ⅱ期临床试验评价了索拉非尼治疗转移性甲状腺癌的疗效及安全性。研究纳入符合以下条件的55例患者：对131I治疗不敏感、预计生存期>3个月、入组前6个月内有疾病进展、体力状态（PS）评分为0~2分、脏器和骨髓功能完好。这些患者口服索拉非尼400 mg，1天2次，每2个月接受1次螺旋CT评估。
结果显示，口服索拉非尼4个月后，患者肺部转移灶或骨转移灶明显好转。在50例可评估的患者中，36%部分缓解（PR），46%病情稳定（SD），临床获益率达82%，中位PFS为63周，分化良好者可达84周。对30例患者随访的中位OS为140周，显示索拉非尼对131I治疗不敏感的转移性甲状腺癌患者有一定的疗效。
既往研究显示，BRAF V600E突变（BRAF+）的甲状腺癌患者生存率显著低于BRAF野生型（BRAF-）患者（P=0.015）。但在罗森的研究中，服用索拉非尼后，BRAF（+）患者的PFS显著长于BRAF（-）患者。另外，患者在服用索拉非尼后出现进展时，有p-ERK、p-AKT、p-S6 K不同程度的表达。该研究为索拉非尼治疗转移性甲状腺癌的Ⅲ期临床试验奠定了基础。
