人参二醇组皂甙药理

 

　　

人参二醇组皂甙对内分泌系统的影响及抗应激作用 人参单体皂甙Rb1、Rb2、Rc、Rd对大鼠ip（35mg/kg）30分钟后均有升高大鼠血浆皮质酮的作用。人参皂甙单体对血浆皮质酮水平影响的强度为Rc＞Rbi＞Rd＞Rb2。李新民等用人参二醇皂甙（10-10-10-3g/ml）对体外培养3d后的大鼠腺垂体细胞作用，观察其对促性腺激素分泌的影响。结果表明人参二醇组皂甙能增加LH的分泌。人参皂甙-Rb1也有此作用，由于细胞内激素含量未发生明显变化，所以作者认为分泌的增加是由于人参皂甙刺激了激素的合成和释放过程，与临床及整体动物的实验结果相一致。近年来关于人参二醇组皂甙对休克的保护作用及其机制多有报道。失血性休克最后发展为多器官衰竭的关键是细胞损伤。林桦等对人参二醇组皂甙保护休克细胞的作用及其机理进行了实验研究。人参二醇皂甙（25mg/kg）iv失血性休克犬，5小时后存活率为92.9%。实验结果表明人参二醇组皂甙有如下作用：①抑制细胞内酶的释放，失血后第5小时，用药组血清中GOT、GPT、LDH和CK水平显著地低于对照组P＜0.05；②对心肌细胞、肺泡Ⅱ型上皮细胞及血小板的超微结构具有明显的保护作用；③通过降低血清去甲肾上腺素含量，改善微循环，减轻酸中毒。激活SOD，减少过氧化脂质产生而保护细胞与亚细胞结构。刘复兴等报告了人参二醇组皂甙对失血性休克犬血气和酸碱平衡的影响。Iv人参二醇组皂甙（25mg/kg），观察5小时，人参二醇对休克犬PaO2和O2CT代偿性增加的程度略大于失血性休克地塞米松预治疗组和失血性休克组，并使血液pH值明显下降时间推迟l小时，而且pH值下降程度要小。提示人参二醇组皂甙可缓解代谢性酸中毒发生的程度，其作用优于地塞米松。内毒素休克时，引起细胞损伤的主要机制是氧自由基引起的细胞膜与亚细胞膜结构中的多价不饱和脂肪酸被氧化成为脂质过氧化物，导致细胞结构与功能障碍，进而脏器功能异常，使休克恶化。研究表明，二醇组皂甙降低内毒素休克大鼠组织过氧化脂质的含量，稳定细胞膜。用人参二醇组皂甙预治疗组大鼠16h后存活率明显高于对照组P＜0·05。肝、肺、肾组织过氧化脂质含量低于对照组。差异显著P＜0.05。作者认为人参二醇组皂甙对内毒素休克保护作用是通过抑制交感一肾上腺髓质系统使儿茶酚胺分泌减少，抑制5一羟色胺的释放，减轻组织缺血缺氧，使过氧化物产生减少，从而发挥其对内毒素的保护作用的。

　　

人参二醇组皂甙对代谢的影响 人参皂甙一Rb2可增强肝脏糖代谢系统及能量产生系统的功能。无论是对正常大鼠还是对糖尿病、高胆固醇血症大鼠，都有改善糖和脂质代谢的作用，并有抗动脉粥样硬化的作用。 YokzawaTakako等报告人参皂甙-Rb2（10mg/只/日）ip6日后，对链腺佐菌素糖尿病大鼠血糖降低，肝中碳水化合物及糖代谢趋向正常，改善高血脂症，降低尿中氮排泄量，减轻多食、多尿等症状有效。对于正常大鼠肝糖原分解、糖醇解及脂肪生成有促进作用。人参皂甙-Rb2尚影响大鼠肝组织中腺嘌呤核苷酸含量，糖尿病大鼠体内组织中ATP含量较低，而AMP含量较高。每日人参皂甙Rb2ip,连续数日，可增加组织中ATP含量，减少AMP含量，增加腺嘌呤核苷酸含量，改进能量代谢。Rb2通过活化ATP供给系统，改变了糖尿病大鼠体内的代谢模式。蛋白合成促进因子（Prostisol）使大鼠肝细胞核中DNA依赖性RNA多聚酶活性增加，促进标记的乳清酸参入肝细胞核RNA中，引起粗面内质网膜附着型重多聚核糖体及分泌型蛋白质合成增加，尤其是血清白蛋白、免疫球蛋白。研究证实蛋白合成促进因子的活性成分为人参皂甙，主要是Rb1、Rb2、Rc、Re、Rg1，其中Rb2、Rc、Rg1能明显增加大鼠骨髓细胞DNA、蛋白质的合成。促进血清蛋白质合成的有效皂甙单体中，以Rd为作用最强。促进14C-亮氨酸掺入大鼠血清白蛋白、a-，B-和 r-球蛋自中，以Rb1作用最强,Rc次之。对［3H］乳清酸掺入大鼠肝细胞核RNA，Rb1有促进作用，Rc则使之减少。Rb1能增强整体大鼠肝RNA 多聚酶活性，Rc则减弱之。体外实验中Rb1和Rc均无任何直接作用，推测人参增强RNA、蛋白质等的生物合成是通过体内某些中间环节来实现的。 人参皂甙Rb1、Rc、Rd、Re和Rg1均使14C-醋酸盐掺入大鼠血清和肝中胆固醇的量均高于对照组，以Rb1增加最多。高脂膳食后大鼠肝中胆固醇含量很高，14C-醋酸盐掺入率则低，B-羟-B-甲戊二酰CoA还原酶活性被抑制。在高脂膳食前阶段给予Rb1，可翻转高脂膳食的上述影响。 Lee，SungDong等观察了朝鲜红参中6种单体皂甙（Rb1、Rb2、Rc、Re、Rg1、Rg2）对抗毒性激素-L引起的脂肪分解的作用。体外实验表明，Rb2对毒性激素-L产生的脂肪分解的抑制作用比其他单体皂甙强，在100ug/ml和50ug/ml给药剂量时，Rb2的抗脂解作用最强.

　　

人参二醇组皂甙对免疫功能影响及抗肿瘤作用 杨贵贞等观察了人参皂甙及单体皂甙-Rd、Re对免疫功能受抑动物的调整作用，并对其机制进行了初步研究。实验表明Rd在体外培养中可提高正常和免疫受抑制小鼠淋巴细胞对ConA的反应，并使免疫受抑小鼠的淋巴细胞反应性完全恢复正常。人参皂甙及单体皂甙Rd对正常和免疫受抑动物的免疫功能具调整作用，此调整作用与机体的免疫状态有关。其机制涉及到环核苷酸水平的变化，人参皂甙在不同时间（注入抗原后）作用于不同的环核苷酸，从而充分发挥免疫调整作用。小田岛肃夫等使用人参皂甙各种单体，以抑制癌细胞的增殖及腺苷酸环化酶等各种酶的活性作用为指标，比较诱导癌细胞再分化的活性。癌细胞再分化的概念包括抑制癌细胞增殖和改变癌细胞机能两方面内容。人参皂甙Rh2对各种癌细胞的增殖均具有抑制作用，其它人参皂甙（Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rg1、 Rh1）则无此作用。但是，人参皂甙-Rh1虽然对Mor-ris肝癌细胞等癌细胞的增殖无抑制作用，但能活化Morris肝癌细胞的腺苷酸环化酶，因而对诱导癌细胞再分化起着重要作用。人参皂甙-Rh2在8.Oug/ml浓度以上时，能完全抑制B16黑素瘤细胞的增殖。细胞萤光仪和自动放射线照像术的解析证明，抑制黑素瘤细胞的增殖并非通过抑制细胞中的DNA合成，而是阻断细胞增殖从C1到S期的增殖周期。人参皂甙-Rh1虽不能抑制B16黑素瘤细胞的增殖和诱导其形态学上的变化，但能促进细胞的黑色素合成，这种合成与人参皂甙-Rh1的用量成比例关系。人参皂甙Rh2只能在细胞密度高时，促进黑色素的合成；而人参皂甙-Rh1即使是在细胞密度较低的情况下，也能促进黑色素的合成。菌落形成法和细胞增殖重复实验的结果表明，人参皂甙-Rh2抑制癌细胞的增殖并不是细胞毒，不能直接杀伤癌细胞，推测是阻碍了增殖因子与癌细胞受体的结合。 Ota，Takahide等研究表明，人参皂甙-Rh2可使培养的癌细胞表型逆转。其机制是：Rh2对脂质双分子层有强烈的亲和力，可以迅速进入细胞膜脂质双分子层内，通过改变脂质双分子层的性质，影响癌细胞表面起各种功能作用的分子。例如影响糖苷酶、葡糖转移酶、受体蛋白、粘着蛋白。再者，Rh2改变这些分子发出的信号或者这些信号向细胞核的转递，结果改变了象C-myc致癌基因这样的若干基因的表达。所以，Rh2处理过的癌细胞可以得到表型接近正常细胞的表达。 Ota，Takahide等还通过培养Bl6黑素癌细胞研究人参皂甙-Rh2摄取与代谢机制。在含2%胎牛血清的介质中，加入 Rh2（12.5umol/L）3至6小时后，细胞摄取Rh2达最高值3nmol/10细胞，但逐渐降低。由于细胞的脱糖基作用，这些细胞中Rh2的甙元即原人参二醇的量随着Rh2的减少而增加。介质中加入原人参二醇（8uM），30min内摄取值达一等高线2.4nmol/10细胞。 Rh2（1.74Xl0一6M）与小牛血清的结合常数比原人参二醇的要高，在无血清介质中，Rh2和原人参二醇均在1.5小时内渗入，Rh2的渗入速率常为1.20h，原人参二醇的渗入速率常数为1.02小时，两者差异不显著。但是，Rh2的释放速率常数为3.03小时，而原人参二醇的释放速率常数为 2.12小时，Rh2的释放速率常数明显地较原人参二醇的要高。Rh2和原人参二醇对小牛血清亲和力的强弱以及释放速率常数的不同可能是由于它们摄取动力学的差异造成。Rh2和原人参二醇对B16黑素瘤细胞的作用是相同的，在作用出现之前的一段期间，二者也无甚差别。然而，原人参二醇与Rh2相比，在无血清培养基中抑制细胞生长所需浓度要低些。从而证明原人参二醇的作用比Rh2要强些。实验结果表明,人参皂甙-Rh2，对黑素瘤细胞的作用并不来自于它的甙元原人参二醇。原人参二醇的效应比Rh2要强。 Kikuchi，Yoshihiro等（1991年）报告Rh2体外抑制人卵巢癌细胞的增殖以及与顺氯氨铂联合用药的体内效应。用严重卵巢囊腺癌病者腹水中细胞系（HRA）研究人参皂甙-Rh2对人卵巢癌生长的抑制作用。Rh2体外试验抑制HRA细胞增殖，在Rh2用药范围（10-100umol/L），其抑制程度存在着与剂量的依赖关系。用药剂量超过15umol/L时，HRA细胞的DNA、RNA和蛋白质合成的抑制程度也与剂量成依赖关系。然后，Rh2抑制移植入小鼠的HRA细胞的生长并不明显，但是，顺氯氨铂与10umol/L的Rh2体内联合给药时，与未治疗组、单独给顺氯氨铂组或单独给 Rh2组相比，联合给药组的肿瘤生长被显著抑制，并且显著地延长生命。实验证实Rh和顺氯氨铂联合用药产生协同效应。实验中对体重、血球容积、Rh2浓度进行了监测，未发现副作用。尚发现人参皂甙-Rh2具有明显抑制人体早幼粒白血病HL-60瘤株的作用。江志明等报告人参皂甙-Ra1能增加重组人肿瘤坏死因子（rhTNF-a）活性、体外实验Ra1增加rhTNF-a活性134倍，体内实验亦证明能增加rhTNF-a的抗肿瘤活性。

　　

人参二醇组皂甙对心血管系统的影响 钟国赣等多次报道人参二醇组皂甙对Wistar大鼠心肌细胞的作用。人参二醇组皂甙对培养的大鼠心肌细胞动作电位呈双向性效应，低浓度使动作电位的波幅、波宽、超射、阈电位、最大舒张电位、最大除极速度等电参数一致增大；高浓度则使这些电参数一致减小。无论在低浓度范围，或者在高浓度范围，电参数的改变均随人参二醇组皂甙剂量的增大而更加显著。在用黄嘌呤氧化酶诱发自由基致损的培养心肌细胞上，人参二醇组皂甙与三醇组皂甙（2.5ug/ml）均能抵消膜损伤性电位表现，提示对心肌细胞的氧化损伤有保护作用，钟氏实验中二醇甙的抗自由基损伤作用较三醇甙更好。在大鼠单个心室肌细胞上记录了B型钙通道的单通道活动。人参二醇组皂甙单体Rb1（250ug/ml）显著抑制B型钙单通道活动，其机制在于使其开放概率减少与开放时间缩短，而对通过此通道的离子流幅度无影响。Rb1与钙通道激动剂BAYK8644对B型钙通道的影响相反，与钙通道阻滞剂异搏定作用一致。江岩等（1992年）报道人参二醇组皂甙与三醇组皂甙对培养心肌细胞钙通道的阻滞作用均使培养的心肌细胞动作电位各参数呈剂量依赖性减少。二醇皂甙1000ug/mL三醇组皂甙200ug/ml与钙通道阻滞剂Mn2+0.0.5ug/ml的作用相当。肾上腺素10ug/ml，Ca2+80ug/ml均可使动作电位的抑制发生逆转。三醇组皂甙作用比二醇组皂甙强。储国强等对大鼠急性脑缺血再灌注损伤试验中（阻断4血管，缺血40min后再灌注1小时），人参皂甙R6十Ro（100mg/kg）iV，能保护脑组织CPK及SOD活性，抑制脑水肿形成并减少心肌脂质过氧化物产生，促进脑内PGI2释放，抑制TXA2合成。冯亦璞等用部分结扎小鼠颈总动脉（包括迷走神经）及小鼠断头法引起脑缺血，人参皂甙-Rb1（100mg/kg.d）ip4d6后，能降低正常小鼠脑乳酸含量，但对脑缺血者无效。王国贤等对人参二醇组皂甙对沙土鼠急胜脑缺血、再灌注的保护作用进行了研究。在离体兔主动脉条标本上，人参二醇皂甙对抗去甲肾上腺素的作用不及三醇组皂甙强（1:1.7），这与二醇皂甙抑制Ca2+与兔心室肌肌浆内膜的结合作用弱于三醇皂甙是一致的。人参皂甙Rb十Ro组分减少缺氧心肌组织对ATP的摄取，人参皂甙Rg组分则增加ATP的摄取，总皂甙对ATP摄取无明显影响。王陆黎等比较了3种人参皂甙单体抗血小板聚集作用。人参皂甙一Rb1促进血小板聚集，人参皂甙-Rg1、-Re抑制血小板聚集。Rb2与Rc有微弱的血管扩张作用，而Rb1则无此作用。徐彦君报道了人参二醇组皂甙对血液流变性的影响。大鼠ip人参二醇组皂甙（100mg/kg）全血粘度（4S-1）显著下降，增大剂量至200mg/kg，全血粘度（4S-1）、血浆粘度、血沉速率显著下降。红细胞变形性也一过性下降。家兔iV人参二醇组皂甙50mg/kg、70mg/kg有抑制血小板聚集和降低血液凝固性的作用。Kuoheng一 chu等报告人参二醇对兔子的血小板聚集、释放和血栓形成有显著的对抗作用，而Ro、Rg1、Rg2对血小板释放有抑制作用。

　　

人参二醇组皂甙的其他药理作用 人参皂甙一Rb1能对抗多种因素诱导的大鼠肝及脑微粒体的脂质过氧化作用。Rb1能明显减少还原型细胞色素Cde产生。量效关系表明，当Rb1，浓度大于 5x10-4mol/L时可使O2形成完全受抑。对人参皂甙清除超氧阴离子自由基研究表明，人参总皂甙作用大于二醇组皂甙，Rb，、Rg1则作用较弱。人参皂甙-Rb1、Rb2、-Rc、-Re和-Rg1均能增加培养的人皮肤成纤维细胞中氨基葡聚糖的生成量，但推Rb2最为有效。 Rb1、Rb2、Rg1、和Re具有抗吗啡耐药性和缓解吗啡成履性的作用。肝脏中的吗啡6-脱氢酶能催化吗啡转变为吗啡酮，上述人参皂甙单体能拟制吗啡 6-脱氢酶，从而使吗啡酮的生成减少。每日给药1次并不引起脑内单胺类成分的明显变化。上述人参皂甙还可升高肝中谷胱甘肽水平。谷胱甘肽浓度增加有利于降低吗啡酮的毒性。李静波等（1992年）采用细胞培养技术，实验筛选9种人参皂甙-Rb1、-Rb2、-Rb3、-Re-、Rd、-Ro、-Rg2、 -Rh1、-Rh2对HSY-I、HSV-Ⅱ、AdvⅢ、VSV4种病毒复制的抑制作用。实验结果证明，人参皂甙中能够抑制病毒保护感染细胞的皂甙单体以 Rb族为主，尤其是Rb1、Rb2和Rb3的作用剂量范围很广。鲜人参及生晒参中Rb1、Rb2、Rc、Rd含量多，而人参茎叶中Rb3多，加工成红参时上述单体损失很大。 人参二醇组、三醇组皂甙及人参单体皂甙Rb1、Rg1对大鼠肾脏微粒体Na(+)-K(+)-ATP酶均有抑制作用。二醇组皂甙、Rb1、Rg1的抑酶作用可逆。增加K＋可竞争性拮抗Rg1、Rb1的抑酶作用，但Na(+)对此作用无明显影响。动力学研究表明，人参皂甙-Rb1、-Rg1抑制 Na(+)K(+)-ATP酶，对底物ATP似为反竞争性抑制剂。 Konno，Chiyohachi申请了人参二醇、三醇组皂甙治疗胃肠病的日本专利。用50%乙醇或其它有机溶剂与水混溶提取含人参二醇、三醇皂甙的提取物，用于治疗肠胃病，该药促进肠的自主活动能力。