肝癌靶向治疗新靶点及新药物

 

血管内皮生长因子及其受体

血管内皮生长因子及其受体（VEGF/VEGFR）是诱导血管生成的强效因子，其与受体结合后诱导内皮细胞增生和管状形成，是血管生成过程中和重要一环。肝癌是富血管癌，血管生成无论是在肝癌发生的早期，还是在进展的后期均起重要作用，所以认为VEGF/VEGFR上肝癌治疗的重要靶点。

根据干预环节的不同，抗血管生成药分为五类：⑴抑制内皮细胞增生或迁移，如烟曲霉素醇、沙利度胺（反应停）；⑵阻止血管细胞外基质降解，如基质金属蛋白酶抑制剂BB-94、BB-2516等；⑶抑制VEGF和（或）VEGFR的产生，如抗VEGF抗体2C3等；⑷干扰VEGF和VEGFR的相互作用，如VEGFR选择性抑制剂SU1498、ZD6474等；⑸抑制胞内信号转导分子从而阻断VEGF/VEGFR信号道路，如胞内信号转导分子PI-3K抑制剂LY94002等。

另外有一些临床上使用的其他用途的药物，通过直接或间接作用于发挥抗血管生成作用。如血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利，是临床上广泛应用的降压药，动物实验结果显示它能降低VEGF mRNA的表达，抑制内皮细胞管状形成，显著性抑制肝癌血管生成。抗血管生成药具有作用迅速、疗效高、副作用小、一般不易产生耐药性等优点，是近年来抗肿瘤研究热点。到2002年为止，已有20多个不同类型的抗血管生成药进入临床试验阶段，这些抗血管生成药在肝癌化疗中的应用前景如何目前还难以定论。

应用VEGF抗体贝伐单抗（bevacizumab）治疗不能手术的晚期原发性肝癌，取得良好的疗效。应用血管生成抑制剂TSU-68治疗原发性肝癌的临床研究显示，15例患者中，8例患者中可观察到明显的肿瘤坏死。

肝细胞生长因子及其受体

肝细胞生长因子（HGF）是重要的肝再生介质之一，其受体为c-Met，是酪氨酸激酶受体c-Met在包括肝癌在内的多种肿瘤细胞均有高表达或突变。HGF和c-Met结合后，通过系列的信息传导通路，同细胞的生长、分化、血管生成等密切相关，对肝癌的产生与进展均起作用，可望成为肝癌治疗的有效靶点。已有一些该靶点的抑制剂、拮抗剂：⑴NK4，其中HGF截短的内源性片段，右与c-Met受体结合，却不能使之活化，从而拮抗HGF/c-Met的相互作用，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移；⑵小分子c-Met选择性抑制剂，如K252a、PHA-665752、SU11274等；⑶T101，其是一种维A酸衍生物，主要与维A酸受体结合，可下调c-Met蛋白的表达，抑制HGF诱导的侵袭，并能通过抑制API的活性，抑制肝癌细胞的肝内扩散及其他类型癌症的肝转移，临床试验显示它是一种疗效好，毒性较小的药物，有可能成为一种新型的抗原发性和继发性肝癌药物。

乙肝表面抗原

多项研究证实乙型肝炎相关性肝细胞癌患者，肿瘤细胞有乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的高表达。HBV导致肝癌的发生有多方面的机制，不仅在癌基因的激活和抑癌基因的失活方面主生影响，也间接通过肝细胞损伤和再生起作用，其中HBV DNA的整合可能产生巨大作用。因此，HBsAg也可能成为肝癌治疗的靶点。利用基因工程技术制备出人源性抗HBs Fsb抗体，发现它与HBV阳性的肝癌细胞具有很好的结合活性，动物实验显示其可在裸鼠和人肝癌组织中浓聚。因此，HBsAg相关抗体可能成为肝癌治疗靶点之一。

表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR）

EGF在体内或体外实验中，均有明显促进肝细胞DNA合成的作用。Tanaka在研究氯贝丁脂酸诱导雌性Sprague-Dawley小鼠发生肝癌的过程时，发现肝细胞膜表面低亲和力的EGFR数目下降，而高亲和力的EGFR数目显著增加，且后者的活性是前者的10倍。正是由于二者受体数目构成发生改变，从而促进肝癌的增殖。由于EGF及其受体在肝癌生长过程中起重要作用，因此有望成为肝癌治疗的靶点。

Hopfner等的细胞学实验发现，酪氨酸激酶抑制剂可在体处抑制肝癌细胞的生长、诱导肝癌细胞的凋亡。

其他正在研究中的肝癌靶向治疗药物

索非拉尼（sorafenib）是一种多靶点的强抑制剂，除抑制肿瘤生长外，还可通过抑制肿瘤血管生长，直接和间接控制肿瘤生长。在10874研究结果证明索拉非尼对肝功能较好的肝细胞癌患者有效。

诺拉曲特（nolatrexed）为叶酸类似物，是一种新的胸苷酸合成酶抑制剂，其与胸苷酸合成酶结合后，可抑制肿瘤细胞DNA的合成。临床试验结果表明，其具有疗效高、毒副作用小、持续时间较短、不易产生耐药性、可以口服等优点，从而最有希望成为第一个正式获得美国FDA批准上市的抗肝癌用药。