胰腺癌及壶腹部癌

『疾病概述』
　　胰腺癌占全身癌肿总数的１～２％，近年来国内外的发病率均有增长趋势。壶腹部癌是指胆总管下段和十二指乳头的恶性肿瘤，比较少见，但其诊治措施与胰头癌有不少共同点，过去习惯上将它们合称为壶腹周围癌，故也并在本节内介绍。

『诊断说明』
　　【诊断】
　　 （一）生化、酶学和免疫测定

    常用的生化检查，如血清胆红素和肝脏酶类（ＡＫＰ等），只有在胆道梗阻时才见升高，也缺乏特异性,不适用于胰腺癌的早期诊断。血清淀粉酶的改变对慢性胰腺炎和胰腺癌的诊断无多大价值。 无论是从十二指肠引流管或ＥＲＣＰ（径内窥镜逆行性胆胰管造影）引流所取得的十二指肠液检查，胰腺肿瘤细胞阳性率仅14％，这是胰管梗阻防止细胞落入十二指肠液内的缘故。
　　 1. 乳铁蛋白：用内窥镜取得的纯胰液中的乳铁蛋白作放射免疫测定，以125Ｉ标记乳铁蛋白，抗血清系自人乳中分离取得的纯乳铁蛋白免疫绵羊后制成，敏感度很高。正常胰腺者其平均值为８３μgL， 胰腺癌和慢性胰腺炎者分别为１０５μg/Ｌ和２２４０μg/L，这是一种值得继续摸索的方法。
　　 ２．癌胚抗原（ＣＥＡ）：８０～９０％胰腺癌的ＣＥＡ值超过２．５ｎg/ｍl，但它缺乏特异性，在原发性或转移性结肠直肠癌以及其他非消化系肿瘤也见增加，如ＣＥＡ值超过１０ｎg/ml， 同时Ｂ超、ＣＴ或内窥镜检发现胰腺异常，则胰腺癌的可能性增大。  
　　 ３．胰腺癌相关抗原（ＰＣＡＡ）：其值随着胰腺癌的病情发展而增高，有较高的特异性，可作为进一步研究胰腺癌的病因、组织病理分级和早期癌转移的标志。
　　 ４．胰瘤胎抗原（ＰＯＡ）：主要存在于胎儿胰腺和成人胰腺癌组织中，成人的结肠和小肠提取物中可有微量。用定量的火箭免疫电泳方法测定患者血清中ＰOＡ浓度，正常值为０～４单位％，４０～６０％胰腺癌的ＰＯＡ值可超过１４单位％。与ＣＥＡ一样，它的临床应用价值也缺乏特异性。
　　 ５．半乳糖苷转移同工酶Ⅱ（ＧＴ -Ⅱ）：是糖蛋白生物合成中的一种酶，可见於７０～８５％胃肠道癌肿中，敏感性太差，不能用于筛选。 
　　 ６．核糖核酸酶：聚核苷α寡核苷酸转移酶，简称核糖核酸酶（ＲＮａse），按其组织来源可分为胰腺型和肝脾型，分别简称为ＲＮａseＣ和ＲＮａseＵ，其底物各有专一性。实验证明，ＲＮａseＣ在胰腺和血中的含量比其他组织器官高１００倍以上，而血清中的ＲＮａseＣ主要来自胰腺组织。１９７６年Ｒｅｄdi首先应用以聚胞嘧啶核苷酸（Ｐoly C）为底物的酶法进行测定，正常人的临界值为２５０μ/ml，９０％的胰腺癌病人高于２５０μ/ml，而９０％的其他癌肿病例则低于此值。在胰腺癌的诊断中，核糖核酸酶测定法以其９０％的敏感性和９０％的特异性已激起临床工作者的重视，值得进一步研究。
　　 ７．其他：最近发展的血清学标物ＣＡ１９９、ＤＵＰＡＮ２等，在９０％胰腺病人用单克隆抗体可发现高浓度的ＣＡ１９-9或ＤＵ-ＰＡＮ２，但如肿瘤小于３ｃｍ，敏感性为５７％；Ⅰ、Ⅱ期可切除的胰腺癌时其数值为正常；其数值很高才有诊断价值，惜多系不能切除的病变。血清免疫反应性弹性硬蛋白酶在胰腺癌肿阻塞近端胰管时可见升高，肿瘤切除后降至正常范围，故对监视复发有用。
　　 （二）影象学检查

通过各种器械和设备直接录象或间接经胰管造影来观察胰腺的形态学改变，这是近年来新兴的检查方法，不少还是非损伤性的，很有发展前途，其中临床应用的已有径内窥镜逆行性胆胰管造影（ＥＲＣＰ）、经内窥镜胰腺实质造影（ＥＲＰＰ）、电子计算机断层扫描（ＣＴ）、选择性腹腔动脉造影（ＣＡ）、75Se-蛋氨酸胰腺扫描和超声显象图等。在评价胰腺癌时，ＣＴ的敏感度为８７％，特异性为90％；而Ｂ超的敏感度为６９％，特异性为８２％。Ｂ超和ＣＴ检查均难以发现小于２cm的胰腺肿瘤， 但ＣＴ能发现直径大于２ｃｍ的原发癌、胰腺外扩散、特别是肝转移、以及血管周围的侵犯和扩大的胰管等，这些资料对于胰腺癌的分期很有帮助，还可避免无效的剖腹探查术。磁共振成像（ＭＲＩ）检查的灵敏度大致与ＣＴ者相似。
　　 Ｂ超扫描已在国内广泛开展，属无损伤性检查，可作为胰腺癌普查筛选方法。根据华山医院用超声检查６０例正常胰腺的数据以及６３例超声诊断胰腺病变的结果，凡胰腺头部厚度大于３．０ｃｍ，体部厚度大于２．５cm者应疑有实质性病变，需作进一步检查。
　　 （三）胰腺细针穿刺抽吸细胞学检查

Ｂ超和ＣＴ检查尚有一定的假阳性和假阴性。在鉴别胰腺癌肿和炎性疾病，ＣＴ的敏感度为８７％，Ｂ超为６９％，故还需病理检查。５０年代以前，胰腺活检均是剖腹术中楔形切除一小块胰腺组织进行病理检查，但这种方法并发症多，现已渐趋少用。１９５１年Ｋirtland首先介绍用ＶimSilｖｅｒmｅｎ针穿刺的技术，使胰腺活检的阳性率由４３％提高至８４％，但是这一方法仍有一定的出血和胰漏等并发症。细针穿刺则无此缺点。在ＣＴ和Ｂ超的指导下作穿刺细胞学检查，８０％以上可获得正确的诊断。华山医院自１９8０年起开展细针穿刺抽吸细胞学检查的诊断方法，在７８例中诊断为胰腺癌３２例，慢性胰腺炎４６例，与病理组织学检查对比，诊断符合率达９６．６％，全组穿刺后无出血并发症。
　　

『病理说明』
　　 【病理】原发性胰腺癌可发生在胰腺的任何部位，但以头部为最多见，约占３/4；而位于胰体、尾部者仅占１/4。胰头部癌多源自胰管上皮，胰体、尾部癌则常源自腺泡。壶腹部癌以腺癌多见，其次为乳头状癌、粘液癌等。
　　 胰腺癌的转移有：①直接蔓延 向周围组织浸润，包括胆总管下端、十二指肠、胃和横结肠等；②淋巴转移 胰头癌常转移至幽门下淋巴结群，胰体、尾癌则主要转移至胰脾淋巴结群，也可侵及肠系膜、主动脉旁淋巴结；③血行转移多经门静脉转移到肝，自肝又经上、下腔静脉到肺等处；④沿神经鞘蔓延 常因腹膜后神经周围的淋巴管被浸润而致持续性背痛；⑤腹膜种植，包括大、小网膜。
　　 胰腺腺泡癌可分泌大量脂肪酶，使皮下或骨髓内的脂肪组织发生广泛坏死。有时胰腺癌还可伴有体内广泛的血栓性静脉炎，可能是癌肿阻塞了胰管，致胰蛋白酶进入循环，使凝血酶原转变为凝血酶，因而促进了血液的凝固所致。
　　

『疾病病因』
　　 【病因】长期以来，肿瘤研究工作者运用流行病学和实验室研究的方法，分析了年龄、性别、种族、遗传、饮食、营养、职业、咖啡和烟草等因素，经广泛的研究多数认为胰腺癌是由多因素的反复作用所致。高蛋白饮食可能与胰腺癌的发病有关，这一点在动物实验中已得到证实。用大豆粉喂饲小鼠，所分泌的胃泌素和缩胆囊素可刺激胰腺组织增殖和结节形成。流行病学调查也有证据支持上述观点，如抽烟、喝咖啡和饮酒等均可引起胃泌素分泌增多，它们导致胰腺癌的作用尚待作进一步论证。
　　 近年来人们饶有兴趣地注视着慢性胰腺炎与胰腺癌之间的关系。１９８５年Noｇｕeria在１３６例慢性钙化性胰腺炎中，发现２．２％病例伴有胰腺癌，这一比例较一般人群中胰腺癌的发病率高出了近一百倍。在一组胰腺癌的尸解报告中，癌肿未累及的胰腺组织有导管增生者竟达41％，导管增生可能是致癌因子的作用或内分泌失衡所造成。有人选用大田鼠为实验对象，用赛璐玢纸带包绕胰头，于术后５天即见胰头部主胰管上皮细胞增生，杯状细胞化生，进而胰管周围纤维化和导管部分阻塞，并证明胰管阻塞、潴留和胰管上皮增生与胰腺癌的发生有着密切的关系。
　　

『治疗说明』
　　 【治疗】
　　 （一）胰腺切除术

胰腺癌的根治方法为手术切除，由于胰腺癌的早期诊断不易，患者出现首发症状至确立诊断的时间约为４～９个月，手术切除率在２４％以下，故多数报告的５年生存率在１０％以下。胰腺切除术分为：
　　 １．胰十二指肠切除术：适用于胰头癌和壶腹部癌。１９３５年Ｗhipple采用这一手术以来，已有很多改进，包括切除范围以及重建的方式（见图３3-５）。胰十二指肠切除术的切除范围一般应包括部分胃、十二指肠、胰头部及胆总管下段，胰腺切端的处理方法有①胰管结扎后将胰腺切端缝合闭锁；②胰腺切端与空肠作端侧吻合；③胰腺切端与空肠作端端吻合。有的还在胰管内放置塑料管作支架。重建手术包括胆囊（或胆总管）空肠吻合、胰腺切端空肠吻合和胃空肠吻合。鉴于淋巴转移的比例很高，胰十二指肠切除的同时应常规加区域淋巴结清除，即在切除第１、２站手术的基础上适当增加选择性清除第３站淋巴结。
　　
　　 ２．保留胃和幽门的胰十二指肠切除术：１９７８年Ｔraｖｅｒso首先创用此ＰＰＰＤ手术，其优点有：①胃容量大，肠胃返流受到部份阻止，营养状况可见改善；②手术时间缩短，不必行胃切除，十二指肠空肠吻合也较简便。上海医科大学附属华山医院曾对胰头癌较局限的病例施行此手术，近期效果好，术后胃潴留时间稍长，胃肠减压管放置５～７天即可。
　　 ３．全胰腺切除术：近年来，胰腺癌的多中心发病学说越来越引起人们的重视，胰头部癌除位于胰头的主癌灶外，在整个胰组织的其他部位也可发现多发性小癌灶，这一发现为全胰腺切除术提供了重要的理论依据。近期报道胰腺癌多中心发病率为１９～２４％，并认为胰十二指肠切除术后残胰复发癌大多与残胰内的多发癌灶有关。全胰腺切除术从根本上消除了胰十二指肠切除术后胰漏并发症的可能性，但有糖尿病和胰外分泌功能不全引起消化吸收障碍等后遗症，最近研究全胰切除的近、远期疗效均无优点，故应严格掌握其适应证，目前尚不能替代胰十二指肠切除手术。
　　 ４．局限性胰切除术 ：多用于早期的胰体、尾部癌。
　　 在胰腺切除术的适应证及其所选用的操作方法中，下列问题值得注意：
　　 （１）胰十二指肠切除的手术创伤很大，应慎重考虑其适应证和可能性。不能单凭肉眼观察而必须经病理检查方可做出诊断。如癌肿的浸润和转移病灶已超出根治手术的范围，即使强行切除，也不能提高远期生存率。
　　 胰残端的处理方法不一。单纯胰管结扎不作吻合而放引流，５０～１００％病人发生外漏，胰空肠粘膜对粘膜吻合者胰漏发生率为１４％，将胰残端套入空肠内则为１３％。各自可选用惯用的术式，但以不采用单纯胰管结扎术为好。
　　 由于胰十二指肠切除术后吻合口溃疡的发生率为６～５０％，是否加做迷走神经切断术尚存在争论。最近Ｃhrist等报道加做迷走神经切断术的胃肠道出血发生率为１２％，而未加做者为９％。Ｇraｃｅ等报道，加做或不加做迷走神经切断术的胃肠道出血发生率分别为９％和１２％，吻合口溃疡发生率分别为４％和６％。
　　 （２）胰十二指肠切除术有一期和分期完成两种。分期手术延长疗程，又增加癌肿播散和转移的机会，再次手术粘连多，操作较困难，故应力争一期手术切除。但属下列情况还是以分期手术为妥：①术中冰冻切片检查未能明确诊断者；②患者的病况过于严重而不能耐受一期手术者；③患者术前黄疸较深并伴严重肝功能损害者。
　　 （３）分期手术，主要是先解除梗阻性黄疸，以改善患者的全身情况，第一期手术操作尽量简单，如胆囊造瘘术。如肝内胆管扩张明显，则先作ＰＴＣＤ，黄疸减轻后，再作切除手术。
　　 （４）不论采用何种型式的胰十二指肠切除术，重建术中的吻合口排列次序应以胰空肠吻合在先，其次为胆管空肠和胃空肠吻合，胰、胆管空肠吻合口与胃空肠吻合口之间的距离应超过３０ｃｍ，方可避免胰、胆管的上行性感染。
　　 （二）姑息性手术

对于不能切除的胰头癌病例并已伴有十二指肠和胆总管梗阻者，可行胃空肠吻合和胆总管空肠吻合，以缓解其梗阻症状。至於尚无梗阻症状是否需作预防性胃空肠吻合术，目前尚有不同看法。胃空肠吻合术有产生胃排空迟缓和吻合口溃疡的危险。Sａrr等复习１９６５～１９83年１万例胰头癌病例，因未能切除而单行胆道分流，其后有１６％病例发生十二指肠梗阻而需再次手术。因此，他们建议常规作预防性胃空肠吻合术，并不增加手术死亡率。
　　 （三）化疗和放疗

常用的化疗药物有５-氟尿嘧啶、丝裂霉素、阿霉素和链佐霉素，联合用药可使３０～４０％胰腺癌患者获得暂时缓解，但最终效果令人失望。
　　 Ｈｉroｋａ等在切除术中以及术后给予放射治疗３０００Gy，１年生存率可自５０％上升至７５％，但两年时无差别。美国国家癌肿研究所和胃肠肿瘤研究组（GIＴＳＧ）在有对照的前瞻性研究中均证明切除术加术中照射是有效的。但在未切除肿瘤患者术后采用放疗的效果不理想。如化疗（氟尿嘧啶）和放疗（４０Ｇｙ）共同使用则可延长生存期，平均为１０个月。
　　 （四）并发症的处理

晚期病例常发生下列并发症。
　　 1. 胆道梗阻 可行经皮胆道引流（ＰＴＣＤ）或胆总管空肠吻合术。胆囊空肠或胆总管空肠吻合的死亡率分别为１６％和２０％，其生存期分别为５．３月和６．５月，但胆囊空肠吻合者常有黄疸复发和胆管炎的发生。
　　 ２．十二指肠梗阻 除因动力紊乱外，可作胃空肠吻合，以解决营养补充的问题。
　　 ３．疼痛 术中放射对缓解疼痛有效。胰腺癌引起的疼痛有三种原因，已如前述。术中或经皮药物内脏神经阻滞（酒精）是最常用的方法。Ｌｅｕng用７５％酒精经皮阻滞腹腔神经丛，８５％病人疼痛解除，疗效可持续２、３月。华山医院外科采用腹脏神经丛切除术，疼痛缓解可持续３～４月，可在探查术中证实胰腺癌未能切除时即予采用。