结直肠癌的辅助和新辅助治疗

       结直肠癌正成为我国常见的恶性肿瘤之一。影响结直肠癌患者预后的因素较多。主要有（1）术后TNM分期。（2）病理和临床特性，如分化差、淋巴管受侵、神经受侵、T4的肿瘤、有肠梗阻或肠穿孔、或术前 CEA较高等等。（3）肿瘤的分子特征。（4）术后淋巴结的病理检测数目。

 

近年来，新的诊断技术如CT结肠镜和超声小探头等手段的应用，为结直肠癌的术前诊断提供了准确的TN分期，也为术前新辅助治疗提供了依据。随着新的有效的化疗药物和分子靶向药物的不断出现，内科新辅助治疗的地位逐步得到提高。尤其是对于肝转移的患者，手术切除仍然是保证25－40%的患者长期存活的手段，但是，临床一般仅有15－20%的肝转移灶可以手术切除。对于可以手术切除的肝转移，肝切除术后的5年生存率为30－50%，但是，多数病人最终仍将复发转移。几个随机临床试验的结果表明，术后辅助化疗对肝切除术后患者的生存无显著影响。因此，对可手术切除的肝转移患者的术前新辅助化疗就应运而生。新辅助化疗也有其缺陷。对于化疗后肝转移灶完全消失的肿瘤，是否肝转移灶真的达到“完全缓解”？CT片显示病灶完全消失的部位是否仍需作肝部分切除？这些问题仍然存在争议。最近的一个研究表明，即使影像学检查肝脏肿瘤完全消失，实际上80%以上的患者肿瘤仍然存在，说明对转移灶部位的肝脏切除仍然是必要的。而且对于肿瘤消失的病灶，外科医生很难判断手术切除的位置和边界。因此，从另一个角度上说，新辅助化疗使肝转移灶完全消失，反而使原来可切除的肝转移灶变成不可切除。目前尚无研究表明新辅助化疗对手术可切除的肝转移患者的生存有显著影响。由于肝转移后只有少数患者可手术切除，因此，创造条件使不能手术切除的肝转移灶变成可以手术切除是努力的方向。Bismuth等是第一个评价新辅助化疗对不能手术切除的肝转移病灶价值的。在他们的研究中，1104例不能手术切除的肝转移患者接受5Fu/LV＋草酸铂或伊立替康、或者5Fu/LV＋草酸铂＋伊立替康治疗，其中138例（12.5%）有效并接受手术切除。结果这些接受了手术切除患者的5年和10年存活率分别是33%和23%，预后明显好于不能手术的患者，但是比开始就能手术切除患者的预后差。

 

化疗联合分子靶向药物可能是提高不能手术切除的肝转移灶切除率的有希望的方法之一。因为这种联合使肿瘤的近期疗效明显提高。但是，越来越多的证据表明，化疗会导致肝脏的损伤。而分子靶向药如靶向VEGF的贝伐单抗，还会增加胃肠穿孔、内脏出血和延缓伤口愈合，而且VEGF对肝脏的再生起重要作用。靶向VEGF药物治疗后再作肝切除手术病人的肝脏再生将受到影响，所以，目前建议贝伐单抗治疗后应间隔6－8周才能手术。说明新辅助化疗是把“双刃剑”，具有正、负两面的效应，医生应该对个例患者选择什么药物、治疗期限多长作出合理的评价和安排。对于手术不能切除的肝转移，应该在严密监测下进行术前化疗，一旦病灶可以切除，应尽快手术，而不要过分等待最佳疗效的出现。因为术前过多的化疗周期数和手术时机的过度推迟，可能会导致肝脏损伤而失去手术的机会。对于可以手术切除的肝转移，也可以考虑术前化疗，但应该避免过度化疗，延误手术时机。

 

术后理应做全身辅助化疗，以降低局部复发和远处转移率，提高5年存活率。但是，直到1990年，Moertel’s才首次阐明结直肠癌辅助化疗的价值。以后的研究又相继证明，与不做辅助化疗相比较，5Fu/LV辅助化疗6个月能显著降低Dukes C期大肠癌患者的复发转移率和死亡率，而对Dukes B 期患者的预后则无明显影响；因此，5Fu/LV一直成为结直肠癌术后辅助化疗的主导方案。对于II期结直肠癌患者，目前仍然没有随机对照的临床表明辅助化疗能延长生存。一项针对7个临床研究的荟萃分析表明，术后以5Fu为基础方案做辅助化疗的5年生存率为81%，而不做化疗的为80%。ASCO专家组估算，要在90%的权重下检测出化疗组和单纯手术组患者2%的生存差异达到0.05的水平，每组需要9680例患者。有人提议辅助化疗可能能使T4、有肠穿孔或肠梗阻的患者获益，但是还没有前瞻性的随机对照临床研究证实这种假设。

 

许多临床研究显示，5-FU/LV作为辅助化疗可使Ⅲ期结直肠癌的3年无病生存率达到61%～67%。几个三期临床试验比较了CPT-11+5-FU/LV用于II或III期结肠癌辅助治疗的效果，令人失望的是无论是在PFS还是OS，含CPT-11方案仅与5-FU/LV的疗效都相当。当然，这几个临床研究随机分组的均衡性不够好，分配在 CPT-11＋5-FU/LV组的患者病期相对较晚，对研究的结果可能会产生一定的影响。但是5-FU/LV联合草酸铂作为辅助化疗则可以提高生存。MOSAIC 试验和NSABP研究则证实，草酸铂联合标准的5Fu/LV方案，使结直肠癌术后的无病生存期和总生存期均较5-FU/LV方案提高。

 

贝伐单抗和西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的疗效确切。这些单抗与以草酸铂或者CPT-11为基础的化疗方案联合，不但能提高晚期结直肠癌的有效率，还能延长生存期。因此，近年来靶向药物应用于结直肠癌的辅助治疗的研究陆续开展。但至今还没有贝伐单抗或西妥昔单抗联合化疗应用于辅助治疗的研究结果。

 

直肠癌由于局部复发的风险比结肠癌大，预后更差，所以与结肠癌相比较，直肠癌的围手术期治疗的模式有所不同。有研究比较了术后普通放疗、术前普通放疗和术前大剂量放疗1周等三种不同的治疗方案对直肠癌患者预后的影响。结果术后普通放疗4－6周能提高局部控制率，但对生存无影响；瑞典直肠癌试验（SRCT）的研究结果表明，术前放疗25GY/5天不但提高局部控制率，而且延长生存。另一个试验将471例患者随机分为手术＋术前放疗（25.5GY/5F）和手术＋术后放疗（60GY/30F）组，比较手术前、术后放疗对直肠癌预后的影响。结果术前放疗组的局部复发率明显降低（12%vs21%）,但生存期无显著差异。结直肠癌协作组（CCCG）对22个随机对照临床试验的8507例患者进行了Meta分析，随访5年的结果表明，无论是术前还是术后放疗，均能显著提高局部控制率，但对生存则无显著影响。丹麦结直肠癌研究组（DCCG）进行的直肠系膜切除术±放疗的研究表明，术前放疗病人的局部复发率更低（8.2% vs 2.4%）,但对生存无显著影响。

 

八十和九十年代的两个随机对照试验确立了II、III期直肠癌术后放疗＋化疗作为标准的辅助治疗。胃肠肿瘤研究组（GITSG）将227例T3到T4、或淋巴结阳性的直肠腺癌随机分为单纯手术、术后放疗、术后化疗、和术后放疗＋5Fu静脉滴注四个组。结果与单纯手术组相比较，只有术后放疗＋5Fu静脉滴注的局部复发率明显降低，生存率明显提高。随后的NCCTG试验也得出相似的结论。为此，1990年美国NCI建议II、III期直肠癌术后应做放化疗。以后又发现放疗＋5Fu持续静脉滴注比放疗＋5Fu静脉推注的局部复发率更低（70% vs 60%），4年生存率提高，从而进一步将5Fu的给药方法改良为静脉持续滴注。

 

术后辅助放化疗的结果使临床开始探讨术前放化疗的价值。其依据是术前的放化疗使肿瘤缩小能增加手术保肛的机会。另外，术前放疗因为照射野内小肠受照的范围较小，能减轻胃肠毒性。2004年德国直肠癌研究组（GRCSG）比较了术前和术后治疗对T3到T4、或淋巴结阳性直肠癌的价值。823例病人随机分为两组，一组接受术前50.4GY/28F放疗＋5Fu持续静脉滴注，术后再行5Fu辅助化疗；另一个组是在术后接受上述相同方案的放化疗和后续的5Fu辅助化疗，但瘤床的照射剂量增加5.4GY，结果术前放化疗患者的保肛率增加一倍，局部复发率显著降低，急、慢性毒性明显降低，但两组的无病生存和总生存无显著差异。