格列卫的耐药研究

　　原发性耐药

　　原发耐药是指肿瘤为野生型KIT的胃肠道间质瘤(GIST)(未发现c-kit基因突变)。即使在突变型KIT的胃肠道间质瘤(GIST)中，不同的突变位点对格列卫的反应也不相同。临床研究证实，外显子l1突变的GIST亚型对甲磺酸伊马替尼的治疗效果最好，有效率达83.5%;次为外显子9突变的亚型，有效率为47.8%，外显子13和外显子17突变的GIST亚型临床上少见。这两类亚型在体外实验中对格列卫敏感，临床疗效有待观察。临床研究发现并非所有野生型KIT的GIST对格列卫均耐药。其中部分仍有良好疗效。研究发现，在这些病人中存在PDGFRA基因的突变。PDGFRA基因突变的位点主要位于第12外显子和第l8外显子，实验证实第12外显子突变的亚型在体外对格列卫敏感，在临床研究中也显示该药对此亚型具有一定疗效;第18外显子突变亚型中存在D842V突变株对格列卫耐药，存在其他突变株对该药敏感。

　　继发性耐药

　　继发耐药的机制并不十分清楚，可能的机制包括KIT或PDGFRA基因的扩增、其他致癌通路的激活或c-kit基因或PDGFRA基因中与药物结合位点的获得性、继发性突变。最近有报道分别称2例在KIT基因的ATP袋状结构域和KIT基因的激酶活性结构域1发生突变导致GIST病人对格列卫的继发耐药。

　　在临床上，格列卫治疗进展期GIST已取得令人注目的成功。其具较好的疗效、较高的安全性和良好的耐受性。通过体外实验和临床 I、Ⅱ、Ⅲ期研究，目前对格列卫治疗进展期胃肠道间质瘤(GIST)的机制取得了较为一致的认识。然而尚有一些问题，如最佳剂量的选择、停药的影响和耐药现象的解决等以及与其他治疗手段的合理应用有待进一步深入研究。而寻找新的格列卫的靶点有助于进一步提高其临床应用价值。包括格列卫在内的分子靶向性治疗新药物的出现，为现代抗肿瘤治疗提供了一种全新模式。