博莱霉素简介

 

 

　　历史

 

　　1966年，日本科学家梅沢浜夫在甄别轮枝链霉菌(Streptomyces verticillus)的培养滤液时发现了博来霉素的抗癌活性，随后他发表了这一发现。它在1969年由日本化药投入使用。在美国，FDA则于1973批准了临床使用博来霉素。它在美国最早由百时美施贵宝前身之一的百时美以Blenoxane的商品名销售。

 

　　作用机理

 

　　博来霉素通过与DNA结合引起核酸链断裂而起作用。它同时也能抑制胸苷参入DNA。研究者认为博来霉素能够螯合金属离子(主要为铁离子)形成一种类似酶的螯合物，后者与氧反应产生破坏DNA的超氧自由基与氢氧自由基。除此之外，这种螯合物还能促进脂质过氧化及其他细胞内分子的氧化。因此博来霉素常与阿霉素合用于霍奇金氏淋巴瘤的治疗——阿霉素能够嵌入DNA及抑制拓扑异构酶II的活性，与博来霉素起到了很好的互补作用。

 

　　临床使用

 

　　此药主要治疗睾丸癌(与依托泊苷、泼尼松组成首选的BEP联合疗法)及各种恶性淋巴瘤(包括网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金氏淋巴瘤)，同时对头颈部、子宫颈和皮肤的鳞状细胞癌亦有效。除此之外，博来霉素还被用于肺癌、食管癌、神经胶质瘤、甲状腺癌及银屑病。

 

　　同时，由于博来霉素并无大多数化疗药物的骨髓抑制作用，临床上常与其他抗癌药合用于联合化疗。

 

　　副作用

 

　　虽然博来霉素对骨髓或免疫系统的抑制程度很小，但它会伤害肺部造成肺纤维化或严重的间质性肺病，唯这种伤害与总用量有关：应用400mg治疗的患者的肺功能失常几率为约10%左右，而1%~2%死于肺纤维化;应用量在500mg以上患者死亡率可达3%~5%。科学家认为博来霉素会增加肺部对氧中毒的敏感性，而最近的研究支持了促炎细胞因子白细胞介素-18和白细胞介素-1β在博来霉素引起的肺损伤中的作用。 因此，主治医生必须在患者接受输氧(尤其是高压氧疗法)或全身麻醉之前了解其博来霉素的过去应用史。 肺毒性是博来霉素的剂量限制性毒性，在出现肺部异常时即须停止给药。

 

　　其他不良反应包括恶心、呕吐、口腔溃疡和发热。皮肤的病变亦十分常见，其中包括脱皮、脱发、色素沉积、雷诺氏病、浮肿、发痒性红斑、皮肤划痕症及表皮硬化等，特别是在手背及肘部等易受压之处。同时，由于分子庞大之故，此药极易引发过敏反应(约20～50%)，尤其是淋巴瘤的病人。

 

　　生物合成

 

　　博来霉素是一种具有肽-聚酮结构的非核糖体多肽天然产物。它的糖苷配基的肽/聚酮/肽骨架是由博来霉素合成酶组合成的，后者包括了非核糖体多肽合成酶(NRPS)和聚酮合成酶(PKS)。在合成中，NRPS和PKS分别使用了氨基酸和羧酸。NRPS和PKS的数量及合成顺序决定了产物博来霉素的结构类型。

 

　　博来霉素的糖苷配基的生物合成分为三步：

 

　　1、NRPS由丝氨酸、天冬酰胺、组氨酸和丙氨酸合成P-3A

 

　　2、PKS通过丙二酰辅酶A和S-腺苷甲硫氨酸延长P-3A得到P-4

 

　　3、NRPS通过苏氨酸延长P-4得到P-5，后者进一步由NRPS通过β-丙氨酸和两分子半胱氨酸延长得到P-6m

 

　　由此可以得到糖苷配基肽/聚酮/肽骨架的一个由9个氨基酸和1个醋酸酯组成的线性模型。

 

　　供应商

 

　　百时美施贵宝目前仍生产博来霉素。APP Pharmaceuticals公司、Bedford Laboratories公司、Gensia Sicor(梯瓦制药工业有限公司)、Hospira公司和西普拉公司也在生产它的仿制药。