叶酸对前列腺癌的致癌作用

　　叶酸对前列腺癌的致癌作用

　　1 流行病学证据

　　相关流行病学研究表明，饮食叶酸含量影响前列腺癌的发病率。其中，有4个研究表明是正相关，3个研究表明是负相关，7个研究表明是空白相关。有Meta分析显示叶酸与前列腺癌具有整体正相关性，病人每日补充至少0.4mg叶酸，前列腺癌发病率相对风险为1.24(95% CI 1.03-1.49)。另一个研究估计血清叶酸每增加10nM/L，前列腺癌患病率或为1.19(95% CI 1.03-1.37)。另外，不同国家血清叶酸水平差异很大，研究表明，90%的瑞典患者血清叶酸水平<11.1nM/L，75%芬兰患者血清叶酸水平<10.8nM/L，相比之下，叶酸强化补充后的美国患者仅有2.5%<10.4nM/L。

　　2 叶酸对前列腺癌体外致癌作用

　　已有少量调查发现叶酸缺乏或饱和均对前列腺癌有致癌作用。Bistufli等人最近发表了一份报告，在体外前列腺癌细胞株上叶酸相对缺乏的相关影响。把前列腺癌细胞分别置于100nM/L叶酸环境中和2μM/L超生理水平叶酸环境中进行对比，在低浓度叶酸中细胞基因明显缺乏稳定并发生表型变化，并且有24%-37%的细胞染色体发生重排以及CpG岛发生甲基化。试验报告显示，与超生理叶酸组相比，低水平叶酸环境细胞有14个新的甲基化区域和全组蛋白甲基化改变;dUTP：dTTP比例显著增加;尿嘧啶错误掺入DNA;而且在一定数量DNA中出现单键断裂。

　　为了研究生理水平叶酸变化的不同作用，Bistulfi等人在老鼠前列腺转基因腺瘤模型上分别研究了叶酸不足、叶酸充足和过高叶酸饮食的影响。叶酸摄入量不同导致血清和前列腺组织叶酸水平显著不同。在小鼠模型中通过Ki67染色手段检测发现，低叶酸组比起充足叶酸组和超高叶酸组，前列腺细胞增值率显著下降。此外，在22周之前，叶酸摄入不足的小鼠较少发生HGPIN损害(1/23)，然而充足叶酸组有10/22、超高叶酸组有7/21分别发展到肿瘤阶段(P=0.02)。此外，低叶酸组发生淋巴转移也最少。在恶变过程中，E-钙粘蛋白染色通常会丢失，但低叶酸组比其他两组更好地保留了E-钙粘蛋白染色。由此模型可见，叶酸相对缺乏阻碍前列腺肿瘤的发生、发展和转移，高水平叶酸却没有明显的效果。

　　Petersen等人也进行了另一项研究----生理水平叶酸量对人类前列腺癌细胞系培养的影响。将PC-3，LNCaP，DU145细胞系分别置于4nM/L，20nM/L，100nM/L的叶酸环境中。结果显示，PC-3，LNCaP细胞在高叶酸水平中增殖速度明显提高，DU145无明显变化。31此研究还探究了不同叶酸组中细胞系的相对侵袭性，100nM/L叶酸中三系细胞在人工基底膜基质模型中侵袭性明显升高。这些结果表明，高叶酸环境可使前列腺癌细胞致癌作用和侵袭性提高 [30]。

　　3 体内叶酸对前列腺癌的致癌作用

　　上述实验模型均建立在体外，而只有将实验模型转化为人体内才能证实其有效性。Tomaszewski等人调查了前列腺癌患者血清叶酸水平和Gleason评分为7的前列腺癌细胞(根治性前列腺切除术获取标本)增值率的关系。通过比较高叶酸水平(117±15nM/L)患者和低叶酸水平患者(18±9nM/L)的Ki67染色测量，发现高叶酸水平患者(6.17±3.2%)相对低叶酸水平患者(0.86±0.92%)，Ki67比例明显升高(P <0.0001)。因此，本实验支持了Petersen等人关于血清叶酸水平升高导致前列腺癌细胞增殖性提高的结论。

　　关于高叶酸环境增加致癌性和癌细胞扩散的证据正在逐步增加。美国的一份临床报告显示，一位前列腺癌患者采取补充包含8mg叶酸和5mg维生素B12的高剂量混合物时，PSA开始升高。PSA达到峰值时血清叶酸为303.6nM/L。当撤除叶酸强化的饮食，中断叶酸供应，血清叶酸水平降至9.06nM/L。值得注意的是，他的PSA在2周内开始下降，最低降至2.08ng/ml 。