抗艾新药塞拉维诺获批进入临床试验

　　近日，由中国科学院上海药物研究所和中国科学院昆明动物研究所合作开发的抗艾滋病新药塞拉维诺(Thioraviroc)获得了国家药品监督管理局颁发的临床试验通知书，同意对其开展临床试验。

　　塞拉维诺是中国首个获批进入临床研究的CCR5受体拮抗剂，是由中国科学院上海药物研究所柳红研究员、蒋华良院士和吴蓓丽研究员课题组以及中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员课题组合作研发的抗HIV新药。

　　CCR5(C-C chemokine receptor type 5)，是细胞内β趋化因子(RANTES、MIP1α和MIP1β)的受体，具有调控T细胞和单核细胞/巨嗜细胞系的迁移、增殖与免疫的功能，主要表达于记忆性的静止期T淋巴细胞、单核细胞、未成熟的树突状细胞等的细胞膜上，它可以帮助HIV病毒侵入人体细胞。针对CCR5靶点的在研抗艾滋病新药主要有CCR5拮抗剂、单克隆抗体、基因疗法和T细胞疗法等。

　　科研人员首先通过计算机辅助药物设计，采用基于结构和改变代谢途径的药物设计策略，设计新结构类型CCR5拮抗剂;接着通过高效合成技术开展CCR5拮抗剂的多轮结构改造和成药性优化，解析了现有唯一针对CCR5靶点的上市临床药物马拉维诺和多个CCR5拮抗剂与CCR5受体的晶体复合物结构，开展CCR5拮抗剂的抗HIV活性筛选和研究;最后，科研人员在此基础上进行了深入结构修饰、药效评价和成药性优化，发现了塞拉维诺这种种具有全新骨架的CCR5拮抗剂候选药物。

　　马拉维诺(maraviroc，MVC)是目前 FDA 唯一批准的 CCR5 受体拮抗剂，通过抑制 CCR5 辅助受体与病毒包膜蛋白 gp120 的结合而阻断病毒进入宿主细胞。在临床使用中已报道的不良反应有肝毒性、上呼吸道感染、发热和体位性低血压。由于需要的辅助受体不同，HIV-1 病毒又分为 CCR5 嗜性和 CXCR4 嗜性，且在感染过程中存在病毒嗜性的转化，MVC 对 CXCR4 嗜性病毒无效。MVC 在使用前或治疗失败后需要做病毒嗜性检测，这限制了其临床使用，尤其在低、中等收入国家。

　　临床前研究结果显示，与马拉维诺相比，塞拉维诺对CCR5受体具有更好的拮抗活性，对多种艾滋病病毒株、临床株以及耐药株的抑制活性和治疗指数优于马拉维诺或与其相当;但塞拉维诺具有良好的大鼠和犬的药代动力学特性，种属差异小、对CYP450酶无抑制和诱导作用，无潜在的药物-药物相互作用，安全性良好。

　　目前，塞拉维诺及其系列化合物已获得美国、欧洲、俄罗斯、韩国和澳大利亚等国的专利授权。该项目现正在开展临床I期研究的准备工作。如研发成功，将会更好地满足广大艾滋病患者的临床用药需求。