Covid-19 疫苗、免疫力和加强剂

        许多人仍然缺乏对初级疫苗接种的必要（和持久）保护

　　自我们在 2021 年 9 月发表前一篇社论以来，越来越多的关于 covid-19 疫苗有效性的证据（包括第三剂和加强剂的证据）已经发表，并且一些国家已授权对普通成年人进行加强剂。

　　对疫苗有效性进行良好的现实世界研究是随机对照试验的重要补充。例如，两项相关研究使用测试阴性设计来分析来自大型卫生系统的丰富数据集。首先，以色列及其同事估计，在以色列全国医疗保健系统成员中，辉瑞生物技术BNT162b2疫苗对SARS-CoV-2感染的有效性随时间的变化由delta变种主导。他们发现自完全接种疫苗后间隔超过三个月的感染风险增加。接种疫苗后3?4个月调整后的比值比为2.37，但在6个月或更长时间内仅略有增加至2.82。

　　第二项研究由Bruxvoort及其同事进行，评估了加利福尼亚州综合医疗系统8153例病例和配对对照组中Moderna-1273疫苗对SARS-CoV-2变异体（包括delta、alpha、mu等）的有效性。在接种后两个月或更短时间内，针对delta变体感染的疫苗有效性为94.1%（95%置信区间90.5%至96.3%），在五至六个月时下降至80.0%（70.2%至86.6%）。对于非delta变异，随着时间的推移，疫苗有效性更高、更稳定，从两个月或两个月以下时的98.6%下降到五到六个月时的88.7%。重要的是，针对delta变异株入院的疫苗有效性保持在97.5%（92.7%至99.2%）。

　　尽管这些研究提供了有价值的见解，但所有观察性研究都容易受到与研究人群之间潜在差异相关的偏见的影响，这可能导致估计的有效性和真实的有效性之间存在差异。就上下文而言，请考虑在 delta 变体出现之前进行的评估 BNT162b2 疫苗的初始随机试验，该试验报告了在两个月或更短的时间内对前 delta 变体引起的症状性感染的估计疗效为 96.2%（93.3% 至 98.1%）, 在接种后 2-4 个月为90.1% (86.6% to 92.9%) ，在接种后 4-6 个月为83.7% (74.7% to 89.9%)。这些随时间的变化与 Israel 及其同事的发现一致，表明该研究中的残余偏倚可能很小。我们可以相信他们的观察结果，即使在 delta 的情况下，有效性在六个月后仍保持相对稳定。支持这一点的是，在delta主导时期的事后分析中，最初随机接种疫苗的受试者与6个月后揭盲接种疫苗的受试者之间的感染率差异表明，有效性从4-6个月时的83.7%降至10-12个月时的78%，降幅最小且更为缓慢。总之，迄今为止的观察和随机数据表明，在最初的下降之后，保护可能会变得更加稳定，即使在delta的背景下也是如此。

　　我们以前认为，显示免疫力适度下降的研究不支持在老年人和医学弱势群体之外不加区别地使用增强剂。此后，一项随机对照试验（尚未同行评审）发现，与单用两剂相比，在主要疗程后约 11 个月，第三剂 BNT162b2 在 2.5 个月的随访期间对症状性感染的相对疗效为 95.3%（88.5% 至 97.9%）。这与增强剂有效性的观察数据一致，包括一项严格进行的匹配队列研究，表明这些益处扩展到严重的结果，主要是老年人。在大量社区传播期间，加强剂量也可能有助于减少接种良好人群的传播。

　　仍在预印本中的研究表明，新的omicron变体与两剂疫苗后中和抗体反应的降低有关，这一点可通过增强剂量或疫苗与感染相结合的混合免疫逆转。英国的初步临床数据也支持疫苗有效性的降低和增强剂量提供的保护。因此，通过第三剂量或增强剂量产生的更广泛和更高的抗体滴度可能能够克服与omicron变体相关的中和作用降低，这是合理的。进一步研究评估omicron主要和额外疫苗剂量的有效性显然是一个优先事项。

　　尽管第三剂或增强剂在简单逆转之前的衰退的基础上明显提供了额外的保护，但对最差临床结果的最大保护仍然主要集中在前两剂。两剂疫苗方案所提供的预防住院的长期持久性是显而易见的，特别是两剂疫苗之间的间隔时间延长（甚至面对新的变种）。鉴于在全球范围内减轻疾病负担的重要性，在低收入环境中，绝大多数人甚至还没有接受第一剂疫苗的接种，应该优先于高收入环境中的额外剂量。在高收入环境下优先储存疫苗剂量的政策仍然站不住脚。尽管我们不知道导致omicron出现的确切情况，但高收入和低收入环境之间在获得疫苗方面的极端差异为SARS-CoV-2的持续演变创造了理想条件，这一点是显而易见的。