肝细胞癌主体治疗手段的现状及进展

    肝细胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）是世界范围内第五大常见消化系恶性肿瘤，占我国原发性肝癌的90％以上，每年约110 000人死于HCC。2000年全球因HCC死亡者高达548 600人，且有上升趋势。HCC早期症状不典型，临床上难以发现。事实上，早期发现的HCC多数为体检或对不典型症状深究后的无意发现，患者主动就诊而发现者很少。晚期HCC治疗手段匮乏，治疗效果欠佳。随着技术进步和治疗经验的积累，HCC的治疗手段不断更新改良。
  
    HCC治疗手段的选择取决于肿瘤位置、病变范围、是否转移及肝功能等因素。手术是目前唯一有可能治愈HCC的方法，包括肝脏部分切除和原位肝移植（orthotopic liver transplant, OLT）等。系统或局部姑息手段常用于因肝功能较差难以耐受手术或因肿瘤多发不能手术的患者，或在等待肝移植过程中控制肿瘤生长。姑息手段有中医药、饮食疗法；局部治疗如肝动脉栓塞、经皮乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）、射频消融（radio frequency ablation，RA）及冷冻术；放疗有内源性及外源性；系统治疗如拮抗激素疗法、生物治疗等。

    1　手术治疗

    1.1  肝脏部分切除术　

    实践表明，肝部分切除术对可切除HCC的疗效是肯定的，其目的是完整切除肿瘤及周边部分正常组织并确保剩余肝脏可再生和维持生理需要。对1083例肝部分切除患者10年随访结果分析提示，HCC肝切除患者5年生存率超过30%；多中心的资料提示术后5年生存率总体可达30%～50%，小HCC为40%～60%。东方肝胆医院6 446例HCC的术后生存统计显示5年生存率为53.2%，小HCC则达79.8%。严格适应证、改进技术的肝部分切除术已成为HCC治疗安全、有效的方法。国内HCC患者80%以上合并肝硬化或慢性肝炎，近年术式选择逐渐由规则性肝切除向不规则或局部根治性切除过渡，并发症和病死率明显下降。制约手术切除的主要因素是肿瘤大小、位置、数量、是否侵及血管等。

    肝脏部分切除术的适应证包括：Child-Pugh分级A级，肿瘤存在假包膜，直径＜5 cm，无门脉高压，肿瘤局限于肝脏一叶，肝硬化程度较低或不存在等；肿瘤可完整切除者即便直径＞5 cm或左右两叶均存在，原则上也应及时手术。术式主要包括游离和非游离肝脏的肝切除术。采用前入路肝切除术，在肝脏不能游离时切开肝实质直达下腔静脉前方，最后分离周围韧带完成右半肝切除术，但肝断面深部的出血在前入路切开时因不易暴露而难以止血。于肝后、下腔静脉前间隙内置一带作为提拉肝脏的辅助，结合前入路法，不必游离肝脏即可完成右半肝的切除，称为绕肝提拉法。该方法可缩短切肝路径，大大提高前入路肝切除的安全性，同时拓宽了前入路肝切除的适应证，颇具应用前景与推广价值。

    目前，仅有不到1/3的HCC确诊患者有手术机会，不能手术主要原因是严重肝硬化、肿瘤散在分布、肝外转移等。但近年总体HCC切除率显著提高，手术死亡率显著下降。中山医院肝癌研究所资料提示，1958～1967年手术切除率为20.3%（24/118）、1968～1977年为27.5% （98/356）、1978～1987年为9.9%（285/715）、1988～1997年为71.5%（1457/2038）；手术死亡率为1958～1967年为16.7%（4/24）、1968～1977年为16.3%（16/98）、1978～1987年为3.2%（9/285）、1988～1997年为1.2%（17/1457），明显下降］。HCC手术切除适应证也较以前有所扩大，针对HCC破裂出血者先行填塞、缝扎止血，待患者病情稳定、情况允许时二期手术切除，预后良好。

    1.2　OLT　

    理论上，OLT是HCC治疗的最佳选择，除能完整恢复肝功能外，还能确保去除全部瘤细胞及硬化肝脏中的癌前环境。早期HCC患者应用OLT的疗效并不佳，OLT与肝脏部分切除术治疗HCC的1、3和5年生存率之比分别为40%:82%、36%:71%和26%:45%。另有报道，OLT 5年生存率为20%～30%，疗效较佳的见于纤维板层型HCC、微小HCC、全肝切除后发现小癌灶者（机会性肿瘤，incidentaloma）。美国现行OLT适应证的选择多依据加利福尼亚标准及匹兹堡标准进行：单个肿瘤直径＜5 cm，数量≤3个且直径＜3 cm，无血管侵袭，无肝外转移等［１4］；1996年颁布的OLT米兰标准因各项参考指标易于借助影像学技术获得并标准化而最为常用，主要内容与美国标准基本一致但临床应用上略显严格。国内OLT适应证包括各类型的终末期肝硬化，各种原因所致的中晚期肝衰竭，无肝外转移的原发性肝脏恶性肿瘤，难切除的肝脏良性肿瘤，部分先天性肝胆疾病及代谢障碍疾病等。上海2006年提出了“复旦标准”，即HCC患者为单个肿瘤且肿瘤直径≤9 cm，肿瘤虽多发但数目≤3个且最大肿瘤直径≤5 cm、全部肿瘤直径总和≤9 cm，无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移。但该标准有待多中心、大样本的临床验证。

    目前OLT的主要困境是肝源不足，等待供肝的时间太长。有报道提议在此期间采用局部坏死疗法以遏制肿瘤进展，但这类措施是否有益尚需进一步研究。迄今针对部分肝切除与OLT疗效进行对比分析的大样本、随机、对照性临床试验仍较少，但一项涉及120名肝硬化患者（OLT与肝部分切除各60例）的回顾性研究对比分析发现两组患者生存率差别无统计学意义。另外，HCC患者OLT前是否存在肝硬化对预后的影响差别无统计学意义。活体供肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）拓展了供肝源，但除手术给供、受两者带来的风险外，其疗效尚待进一步评估。最近，回顾性分析了335例接受成人活体供肝移植（adult alive living donor liver transplantation，AALDLT）的患者预后情况后对该问题给予了回应：移植类型和经验程度确实影响到LDLT供体的术后预后，但对受体术后生存预后无影响。Takada还提示供体移植前状态愈好、愈年轻意味着更好的术后生存期；比较尸源供肝与LDLT后发现，早期HCC患者若等待尸源肝脏超过7个月，LDLT具有优越性。HCC患者行LDLT要特别关注手术指征和移植时机。多数学者主张LDLT指征与尸肝移植相同，但移植时机因肝源的拓宽而缩减了受体的等待时间，易致部分适于全肝移植者转而行LDLT。目前缺乏确切的LDLT风险与疗效评估，预计未来长时间内HCC的治疗仍将以手术切除为主，OLT则为有手术禁忌、肝切除后出现肝衰竭时的补充手段。

    2　微创治疗

    微创伴随科技的进步而产生，是外科发展的方向。临床腹腔镜、肝动脉栓塞化疗术（transcatheter hepatic arterial chemoembolization ，TACE）、RA、PEI、微波治疗（microwave coagulation therapy，MCT）、冷冻术、激光热消融（laser thermal ablation，LTA）等微创疗法方兴未艾，应用范围逐渐扩大，疗效不断提高，是手术疗法的良好补充。

    2.1　TACE　

    HCC的80%血供来自肝动脉，结扎HCC的供血动脉可使HCC缺氧坏死，而正常肝脏不受影响。在肝动脉结扎（hepatic artery ligation，HAL）基础上发展起来的TACE是无法切除的HCC首选疗法。临床上联合化疗药物经肝动脉导入肿瘤，使瘤细胞短时间内暴露在冲击性高浓度的化疗药物下死亡，该给药方式的临床试验效果良好。TACE联合砷剂的肝动脉灌注可使晚期患者1年生存率达61.13%；

    报道TACE治疗中晚期肝癌，患者生存期显著延长；认为TACE中栓塞作用占主导地位，化疗药物起次要作用，选用较小剂量即可取得较佳疗效，继续增加用量并不能提高疗效。借助介入技术行32P玻璃微球内放射栓塞治疗治疗晚期HCC 21例，效果良好。采用可降解淀粉微球对终末期HCC行导管动脉栓塞（DSM-TACE）治疗，效果良好，可用于不能行传统碘化油等药物的TACE或伴门脉主干癌栓的晚期HCC的治疗。TACE是肿瘤局限在患者肝内且不能切除的首选标准方案，主要适应证：HCC不能根治性切除且肝功尚好，无门脉主干完全栓塞；肿瘤体积不大于全肝70%；巨大HCC术前应用使肿瘤缩小以期二期切除者；姑息性控制肿瘤所致疼痛、出血及动静脉瘘；HCC切除后的预防性治疗等］。

    2.2　经皮乙醇注射　

    超声引导下的PEI在HCC介入治疗中创伤最小，注入瘤体内的95%乙醇可使肿瘤脱水、蛋白固化及小血管栓塞。研究显示，PEI治疗3年生存率47 %～77 %，但2年复发率>50%。回顾性分析比较了PEI和手术切除治疗HCC 1、3年生存率分别为91%、82%和65%、63%，小HCC行PEI与手术切除的生存率相近。经皮局部消融治疗（percutaneous local ablative therapy, PLAT）是PEI的发展，以局部是否复发、无瘤生存期、整体生存时间为参数回顾了PLAT、PEI及手术治疗HCC的效果，发现直径＜5 cm HCC的治疗效果PLAT好于PEI，患者无瘤长期生存预后与手术相近。一项涉及PLAT与局部肝切除治疗小HCC的前瞻性对比研究中，前后两者1、2、3、4年的整体生存率分别为95.8%、 82.1%、71.4%、67.9%和93.3%、82.3%、73.4%、64.0%，相应无瘤生存率为85.9%、69.3%、64.1%、46.4%和86.6%、76.8%、69%、51.6%，差异均无统计学意义，但PLAT在防止HCC发生侵袭转移方面较手术有优势［31］。PEI主要适于肿瘤直径＜5 cm、尤其＜3.0 cm、数目≤3个、肝功能处于Child A、B级及术后复发的HCC；缺点是作用范围受乙醇弥散能力局限且分布不均，易被瘤组织内的纤维间隔阻挡，需反复多次治疗、术后肿瘤残留、复发率高等。

    2.3　RA　

    RA借助射频治疗仪发出的交流电磁波,使肿瘤细胞发生热凝固性坏死和变性。肿瘤区域的血流量是射频作用下温度升高的关键，肿瘤大小、位置也影响疗效，较大肿瘤应用RA相对困难且复发风险较高。肿瘤直径＜6 cm、单发、肝功能低下者（Child-Pugh B、C级）或肿瘤直径<3.0 cm，数目<3个，肿瘤位于肝脏周边、难以切除的小HCC等均为B超或CT引导下行RA治疗的适应证。对不能手术的HCC患者行B超引导下的RA治疗，证实RA可有效杀伤瘤细胞。应用RA治疗小HCC的1、3年生存率可达92.8%、64.5%，效果与手术切除相近。研究发现HCC患者经TACE后，行CT导向下的RA联合PEI疗效优于单纯RA，TACE联合RA的疗效优于单纯TACE。

    报道62例HCC行TACE后再行RA，肿瘤坏死率为90%，1年生存率达87%，提示TACE后适时给予RA是一种良好的序贯组合。应用RA治疗复发性小HCC，病灶首次消融后完全坏死率为84.21%。RA治疗后局部复发率高与消融范围不够、肿瘤残留有关。

    3　其他治疗方法

    应用冷冻术、放射治疗、局部化疗、基因治疗、微波疗法及生物治疗等方法治疗HCC均取得进展。三维适形放射疗法的应用使HCC的放疗效果大为改善；质子及重离子放疗效果良好；重建失活的抑癌基因功能、自杀基因、基因修饰等基因疗法及抗血管生成疗法成为HCC治疗的新热点，部分新开发的药物已进入临床试验；应用肿瘤产物负载树突状细胞制成肿瘤疫苗进行抗HCC治疗的策略，效果令人鼓舞；HCC的靶向及抗病毒药物，临床效果均比较突出。

    综合疗法包括外科综合治疗和非外科综合治疗。外科综合治疗如肝切除、HAL、药物泵植入灌注装置置入（DDS）术、微波、RA、冷冻术等；非外科综合治疗如TACE、PEI、RA、冷冻术、免疫、基因、中医中药治疗等。多重疗法的综合应用经随机临床检验效果显著，可在严格适应症的情况下加以推广。如何实施使患者获益最大，需临床试验及循证医学的论证方法涉入该领域进行探讨。

    4　结语

    尽管HCC诊治已取得相当的成就，但问题与挑战依然存在。随着科技的发展、研究的深入、技术的进步，HCC的诊断会更早，治疗会更及时，效果会更好。以外科为主导整合各种疗法的治疗模式将发挥更大效益。