直肠癌化学疗法

直肠癌的盆腔灌注化疗

直肠癌根治术后盆腔复发率高达26%～30%，且治疗困难，疗效差，预后不佳。预防直肠癌根治术后盆腔复发，除提高手术质量外，化疗是重要的辅助治疗方法，根据给药途径不同，直肠癌的化疗方法主要有静脉化疗、肠腔化疗、动脉化疗。
 

静脉化疗
　　静脉化疗是从外周静脉给药化疗，开始于40年代，作为肿瘤手术前后的辅助治疗应用于50年代，早先直肠癌的辅助化疗以5-FU单一用药为主，70年代以后随着临床研究的不断开展，逐渐有了比较成熟的术后化疗方案，由于化疗的毒副作用，术前化疗仍以单一小量用药为多。常用药物有5-FU，MMC,ADM,DDP,CTX等，三联或四联用药，用药剂量因个体差异不同，成人一般为5-FU 1.5～2.5g,MMC10～30mg,ADM 40～60mg,DDP 60～120mg,CTX 600～800mg。静脉化疗的疗效报道不一，多以有效率统计，据人体大肠癌体外短期药敏研究报告，常用药物有效率，MMC为82.9%，5-FU为81.3%，ADM为68.8%，DDP为56.3%。
　　近年来的基础研究结果表明，静脉化疗对直肠癌的疗效不够满意，Riva等对胃肠癌治疗的研究发展，经外周静脉用药，达到肿瘤组织的药物含量极为有限，每克肿瘤组织中化疗药物的绝对剂量，仅为注射剂量的0.0007%～0.01%，其有效率仅为10%～20%，单礼成对11例直肠癌病人术前5-FU静脉化疗，每天0.75g，总量6～9g，术后切除标本细胞形态和超微结构观察发现，静脉化疗后癌细胞的形态无明显的变性、溶解、坏死现象，作者认为静脉化疗对中晚期直肠癌疗效不明显，静脉化疗周围血液中药物浓度高，毒副作用简便，不需特殊设备，易于施行，目前仍为临床应用。为提高疗效，尚需对用药方案、剂量、剂型、方法、时间等不断研究改进。

肠腔化疗
　　肠腔化疗是经肛门直肠腔给药，通过直肠壁粘膜吸收进入组织而达到治疗目的。肠腔化疗以5-FU乳剂或栓剂单一用药为多，给药方法简便，将药物经肛门置入直肠腔内，平卧保留3h以上，每天2次，给药总量为5～10g，休息1～2天后手术。
　　1960年Rousselet等首先报告使用肠腔化疗作为大肠癌手术的辅助治疗后，肠腔化疗逐渐引起人们的关注。由于静脉化疗疗效不够满意，毒副作用严重，为寻求更好的用药途径，近年来对肠腔化疗的研究较为重视。周锡庚等用同位素标记的5-FU在兔身上进行研究发现，经直肠腔给药后，直肠壁和引流淋巴结内5-FU浓度远较静脉药浓度高。在此基础上，作者进行了经肠腔和静脉两种途径给药后，癌细胞的形态和超微结构的研究。经肠腔给药者，每次经肛门直肠腔应用含5-FU200mg的栓剂或乳剂，早晚各1次，直至术前1天，给药总量为6750mg。结果显示癌细胞形态有明显破坏者，分别为40%和45%；癌细胞超微结构有明显退行性改变者，分别为47.5%和50.0%。静脉给药者，术前连续5天静脉滴注5-FU，每天30mg/kg，5天后手术。结果显示，癌细胞的形态和超微结构均未见明显改变和破坏，作者认为，直肠癌术前不宜静脉化疗，而经肛门直肠腔给药是最好的途径。为了进一步提高疗效，吕军吉等用一特制的二腔一囊管进行肠腔渗透化疗，药囊为半透膜，全部覆盖瘤体，囊内为2.5%5-FU溶液，囊内压为10kpa。由于囊内为正压低渗药液，药液易于渗透吸收进入肿瘤组织，从而使疗效提高。通过86例临床观察，局部复发率比未用化疗的对照组下降了22%。
　　肠腔化疗虽获一定疗效，但仍有较高的术后盆腔局部复发率。王一春通过100例临床观察，复发率为15%。吕军吉等采用肠受权渗透化疗后，癌细胞超微结构及细胞核DNA合成变化不显著。刘保池等的临床观察认为，肠腔化疗对瘤体小者效果好，瘤体直长不足坛cm者，肠腔化疗后肿瘤缩小明显，对于肿瘤浸润范围较广者疗效较差。可能是肠腔化疗药物的吸收渗透能力有限，难以进入较深组织的缘故。而术后盆腔复发，往往是部位较深，手术难以清除的病灶。

动脉化疗
　　由于动脉血液流经组织毛细血管后方进入体循环，因此，经动脉用药不仅可用水溶性药物灌注，还可应用栓塞剂进行栓塞。肿瘤的动脉插管治疗开始于60年代。1962年Newtom首先采用动脉插管栓塞治疗脊椎血管瘤获得成功。70年代后期，肿瘤的动脉插管治疗逐渐广泛应用，不断发展，现已成为肿瘤治疗不可缺少的方法。直肠癌的动脉插管化疗以晚期或术后复发者居多。预防直肠癌根治术后盆腔复发的动脉插管人化疗，有经皮股动脉穿刺髂内动脉或肠系膜下动脉插管化疗，术中髂内动脉结扎插管化疗。灌注用药常以5-FU，MMC为主，三联或四联一次性应用，用药方案、剂量同静脉化疗，栓塞治疗多选用碘油、明胶海绵、抗癌剂微粒胶囊，碘油和明胶海绵与等比例化疗药混合后使用，栓塞后停留于肿瘤组织内，化疗药物缓慢释放发挥作用，肠系膜下动脉栓塞应谨慎，需防止肠坏死穿孔，一般采用碘油，而不宜应用其它栓塞剂栓塞治疗。
　　成文彩等为探讨盆腔恶性肿瘤化疗的最佳给药途径，对17例妇科恶性肿瘤不同途径应用顺铂100mg化疗，用原子吸收光谱法测定用药后盆腔肿瘤组织和外周静脉血中铂的含量。结果经皮股动脉穿刺髂内动脉插管化疗组，盆腔肿瘤组织中铂的含量为9.93μg/ml，外周静脉血中铂的含量为0.009μg/ml，静脉化疗组，盆腔肿瘤组织中铂的含量为1.11μg/ml，外周静脉血中铂的含量为0.95μg/ml，动脉化疗组盆腔肿瘤组中铂的含量是静脉化疗组的8.94倍。动脉化疗病灶定位准确，化疗药物集中于盆腔组织内，使局部组织中的药物浓度大大提高，这是提高疗效的重要因素，动脉化疗药物在盆腔组织中弥散充分广泛，加用栓塞治疗，使肿瘤血管闭塞缺血，药物停留时间延长，有利于提高疗效：实体瘤的化疗疗效，取决于药物到达肿瘤组织的浓度和药物与肿瘤组织作用的时间。动脉化疗虽可提高盆腔组织中药物浓度，但血液流速快，药物在肿瘤组织中停留及与肿瘤组织作用的时间短暂，即便栓塞治疗，使药物在局部组织中停留的作用也不大。因此，动脉化疗效果的显著提高仍有限，动脉化疗的实施需一定的设备和操作技术，治疗费用较高，目前临床上尚未广泛应用，亦未见系统的预防直肠癌根治术后盆腔复发的疗效报道。
　　由于盆腔脏器与盆壁之间交通支丰富，在Miles手术中永久性结扎双侧髂内动脉不会发生盆腔脏器缺血坏死和功能障碍。因此，有人在施行Miles手术时行双侧髂内动脉结扎，结扎远端动脉插管，术后2周经导管化疗。据报道，结扎髂内动脉45min后，在结扎线远端即可见到血管造影剂显影，表明已开始建立有效的侧技循环，侧枝循环的建立，有可能使从导管灌注的药物不能逆侧枝血流弥散，留下药物不能到达的“死角”而影响疗效。因此，其疗效可能比不结扎动脉的动脉化疗差。
　　综上所述，应用化疗预防直肠癌根治术后盆腔复发，对于肿瘤较小，瘤体直径小于4cm，病变较浅者，可采用肠腔化疗。瘤体较大，浸润较深者，有条件时可应用经皮股动脉穿刺，髂内动脉或肠系膜下动脉插管栓塞灌注化疗，无条件时则应用静脉化疗。为显著提高化疗方法疗效，须提高盆腔组织药物浓度，并充分地扩散，长时间地停留，但这是有待进一步探索的问题。