季节性疟疾疫苗接种（含或不含季节性疟疾化学预防）

        在非洲萨赫勒和萨赫勒以南地区的许多地方，疟疾传播在一年中的几个月内很高。季节性疟疾化学预防包括在传播季节每月向幼儿施用磺胺多辛-乙胺嘧啶和阿莫地喹，对预防疟疾非常有效。然而，尽管广泛部署了季节性化学预防并获得了有效的诊断和治疗，但在萨赫勒和萨赫勒以南地区的许多地区，疟疾的负担仍然非常高。世界卫生组织（WHO）将10个非洲国家列为“高负担到高影响”并以加强疟疾控制为目标，其中6个在该区域。

　　在一项涉及幼儿的多国3期试验中，疟疾疫苗RTS、S/AS01E（一种表达恶性疟原虫环子孢子蛋白和乙型肝炎表面抗原的类病毒颗粒）与佐剂AS01E一起使用，降低了疟疾的发病率，目前正在加纳、肯尼亚和马拉维的一个大型试点实施项目中对其进行评估。RTS、S/AS01E的保护效力在接种后的最初几个月内较高，但随后有所减弱，尽管不是完全消失。因此，我们建议 RTS、S/AS01 可在疟疾传播具有高度季节性的地区用作季节性疫苗，在传播季节高峰之前每年向接种疫苗的儿童接种加强剂量。在本文中，我们描述了一项双盲、随机、对照试验的结果，该试验涉及布基纳法索和马里的幼儿，该试验调查了在预防临床疟疾方面使用 RTS,S/AS01E 疟疾疫苗进行季节性疫苗接种是否不劣于化学预防以及 RTS、S/AS01E 疫苗和化学预防的组合是否优于单独的任何一种干预。

　　背景

　　在非洲萨赫勒和萨赫勒以南地区的许多地区，疟疾控制仍然是一项挑战。

　　方法

　　我们进行了一项单独随机对照试验，以评估 RTS、S/AS01E 季节性疫苗接种在预防无并发症疟疾方面是否不劣于化学预防，以及两种干预措施联合使用是否优于单独预防无并发症疟疾和严重疟疾相关结果。

　　结果

　　我们将 6861 名 5 至 17 个月大的儿童随机分配接受磺胺多辛-乙胺嘧啶和阿莫地喹（2287 名儿童 [单独化学预防组]）、RTS、S/AS01E（2288 名儿童 [单独疫苗组]）或化学预防和 RTS， S/AS01E（2286名儿童[组合组]）。其中，三组分别有 1965、1988 和 1967 名儿童接受了第一剂指定干预措施，并随访了 3 年。接种疫苗次日有5名儿童出现高热惊厥，但均痊愈，无后遗症。单纯化学预防组每 1000 人年有 305 起无并发症临床疟疾事件，单独疫苗组每 1000 人年发生 278 起事件，联合组每 1000 人年发生 113 起事件。与化学预防相比，RTS、S/AS01E 保护功效的风险比为 0.92（95% 置信区间 [CI]，0.84 至 1.01），排除了预先指定的非劣效性界限 1.20。根据世界卫生组织的定义，与单纯化学预防相比，联合用药对临床疟疾的保护效果为62.8%（95%CI，58.4-66.8），对严重疟疾住院的保护效果为70.5%（95%CI，41.9-85.0），对疟疾死亡的保护效果为72.9%（95%CI，2.9-92.4）。与单独疫苗相比，联合疫苗对这些结果的保护效果分别为59.6%（95%可信区间54.7-64.0）、70.6%（95%可信区间42.3-85.0）和75.3%（95%可信区间12.5-93.0）。

　　讨论

　　本试验的结果表明，季节性接种RTS、S/AS01E疟疾疫苗在3年内对预防简单临床疟疾的作用不低于每年四次的磺胺多辛-乙胺嘧啶和阿莫地喹化学预防疗程。RTS、S/AS01E和化学预防相结合在降低无并发症的临床疟疾发病率、严重疟疾住院率和疟疾死亡方面优于RTS、S/AS01E和单独的化学预防。有证据表明，联合干预治疗临床疟疾的疗效在试验的第一年高于随后的两年，但在试验的每一年都有显著的疗效。

　　在给药的4个月内，单用化学预防比单用RTS、S/AS01E更具保护性，但单用RTS、S/AS01E在这段时间之外提供保护，因此在整个一年中并不差。增加第五个化学预防疗程可能会提高单独化学预防组和联合化学预防组的疗效，并可能会将联合化学预防组的疟疾发病率降低到非常低的水平，尽管试验地区，特别是布基纳法索的疟疾传播率很高。

　　RTS、S/AS01E疫苗启动和加强方案与任何新的副作用模式无关。五名接受RTS，S/AS01E治疗的儿童出现了发热性癫痫发作，这一发现与之前的RTS，S/AS01E试验结果一致，但所有儿童均痊愈，没有后遗症。未发现脑膜炎病例，在接受RTS、S/AS01E治疗的儿童中未发现性别不平衡的死亡情况（在接受该疫苗的儿童中，脑膜炎和死亡以前被报告为安全问题）。

　　在接受随机分组的儿童中，14%的单独疫苗组和联合疫苗组没有参加第一次就诊，被认为没有参加试验。这可能会导致有利于RTS、S/AS01E的偏倚，因为在单纯化疗预防组中，没有对儿童施加类似的限制。然而，按方案分析的结果和仅限于参加第一次计划就诊接受化学预防或安慰剂治疗的儿童的分析结果与改良意向治疗人群的分析结果相似。该试验的优势在于规模大，统计能力强，保留率高，对住院和死亡原因的仔细评估，以及针对不同结果和两国之间疗效评估的一致性。

　　我们对无症状儿童进行的体内研究结果表明，目前用于化学预防的药物（磺胺多辛-乙胺嘧啶和阿莫地喹）在试验区仍然有效。然而，如果没有可用的替代性化学预防方案，对这些药物的耐药性增加，季节性RTS、S/AS01E疫苗接种可能提供一种潜在的替代方案。季节性化学预防与RTS、S/AS01E季节性疫苗接种相结合（单独使用时对简单和严重的疟疾具有很高的疗效），为在非洲大部分地区预防疟疾提供了一种有希望的方法，这些地区存在季节性疟疾，且疟疾目前控制不力。还需要进一步研究，以确定如何在萨赫勒和萨赫勒次区域疟疾负担重的地区最好地结合化学预防和季节性疟疾疫苗接种。此外，可能还有其他流行病学情况，在这种情况下，化学预防和疫苗接种相结合可以改善目前的疟疾控制方法。