变异型PNLDC1、piRNA加工缺陷和无精子症
2021-08-25 抗癌健康网
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P元素诱导的wimpy睾丸（PIWI）相互作用RNA（piRNA）短（长度为21至35个核苷酸）且无编码，几乎仅在生殖细胞中发现，它们调节转座因子的异常表达和减数分裂后的基因表达。piRNA加工的关键是含有蛋白质poly（A）特异性RNase样结构域的1（PNLDC1），该结构域修剪其3'末端，并在小鼠中被破坏时引起无精子症和男性不育。
方法
我们对来自924名被诊断为非阻塞性无精子症的男性的DNA样本进行了外显子组测序。通过组织学和免疫组织化学测试，原位杂交，逆转录酶定量聚合酶链反应测定和小RNA测序分析睾丸活检样品。
结果
四名中东血统的非阻塞性无精子症男性被发现携带 PNLDC1 突变：第一个患者有双等位基因停止增益突变 p.R452Ter（rs200629089；次要等位基因频率，0.00004）；第二，一个新的双等位错义变体，p.P84S；第三，两个复合杂合突变，由 p.M259T（rs141903829；次要等位基因频率，0.0007）和 p.L35PfsTer3（rs754159168；次要等位基因频率，0.00004）组成；第四，一种新的双等位基因剪接受体位点变体，c.607-2A→T。睾丸组织学结果一致显示容易出错的减数分裂和生精停滞，Sa 型圆形精子细胞是最先进的生殖细胞群。 PNLDC1 的基因和蛋白质表达，以及 piRNA 加工蛋白 PIWIL1、PIWIL4、MYBL1 和 TDRKH，在睾丸细胞中大大减少。此外，在携带 PNLDC1 突变的男性中，piRNA 的长度分布和粗线期 piRNA 的数量发生了显着变化。
结论
我们的结果表明错误的 piRNA 加工对男性的减数分裂和精子发生有直接的机制影响，最终导致男性不育。
