Covid-19：Novavax 疫苗怎么了？

        Novavax 有一种很有前途的疫苗。其更传统的技术和便捷的存储吸引了大量全球投资，但随着大流行的第二年即将结束，该公司与监管机构斗争，让充满希望的政府失望，并远远落后于竞争对手。问瑟琳娜·蒂纳里和凯瑟琳·里瓦，还有希望吗？

　　在 covid-19 大流行开始时，一家小型美国制药公司发现自己处于开发疫苗的主要位置。

　　在 Covid 之前，总部位于马里兰州的 Novavax 曾致力于开发针对中东呼吸综合征 (MERS)、严重急性呼吸综合征 (SARS)、H1N1 流感、寨卡病毒和埃博拉病毒的疫苗。早在 2020 年 1 月，这家生物技术公司的研发总裁 Gregory M Glenn 就告诉媒体，它已经在开发一种针对 SARS-CoV-2 的疫苗。

　　“这种活动存在于我们的血液中，”他说。

　　几周后，由于声称希望在春季结束前开始临床试验，该公司的股票飙升了 20% 以上。来自全球和政府机构的投资紧随其后。流行病防范创新联盟是一个资助和开发疫苗的公共和私人联盟，迄今为止已提供近 4 亿美元（3 亿英镑；3.5 亿欧元）的资金。因此，Novavax 计划向 Covax 发送 11 亿剂疫苗，该计划旨在确保全球公平获得疫苗。 2020 年夏季，Novavax 获得了 16 亿美元，用于通过美国政府加速新冠疫苗研发计划 Operation Warp Speed 生产多达 1 亿剂疫苗。

　　对于一家从未将产品推向市场并且当时没有一家制造工厂的公司来说，这是一项令人印象深刻的壮举。

　　但快进到今天，一系列的挫折使 Novavax 远远落后于其行业竞争对手辉瑞和 Moderna。它的疫苗仍未获得主要监管机构的授权，因此它无法向 Covax 或任何其他政府提供剂量。

　　与领先的新冠疫苗制造商相比，该公司的生产进展缓慢，令人对其履行全球疫苗订单的能力产生怀疑。由于大多数中等和高收入国家已经采购了疫苗供应，Novavax 是否错过了机会？

 

　　早期的希望

　　Novavax 候选疫苗 NVX-CoV2373 基于已在一些获批产品中使用的技术。它含有来自蛾细胞的蛋白质，其 Matrix-M1 佐剂基于从智利皂皮树 (Quillaja saponaria) 中提取的皂苷。哈德斯菲尔德大学药理学教授 Hamid Merchant 告诉 BMJ，皂苷是“世界上第一种疟疾疫苗最近达到世卫组织功效目标的成功故事背后的秘密成分。”至关重要的是，除了基于辉瑞和 Moderna 产品等新技术的疫苗之外，该疫苗还提供了另一种选择。

　　早期的迹象是充满希望的。以至于 2021 年 1 月，路透社的一项调查显示，该公司的首席执行官斯坦利·厄克、格雷戈里·M·格伦、首席商务官约翰·特里齐诺和首席法律官约翰·赫尔曼出售了大约 4600 万美元的公司股票.路透社写道，利润丰厚的清算是“高管们从市场乐观情绪中锁定巨额利润的机会”。

　　成人的早期临床研究表明，该疫苗引发了对 SARS-CoV-2 的免疫反应。 2021 年 2 月，Novavax 在一份没有基础数据且明显不在预印本或同行评审出版物中的新闻稿中发布了其大型英国 III 期试验的中期结果，报告对该病毒的原始变体有 95.6% 的疗效。同月，欧洲药品管理局开始对该疫苗进行滚动审查，并于 2021 年 3 月表示，他预计美国食品药品监督管理局（FDA）“最早在 5 月”获得批准。同样在 5 月，该公司公布了一项 II 期试验的中期结果，该试验发现该疫苗针对南非变种的有效性为 51%。

　　承诺的 FDA 批准的 5 月最后期限悄然消失了。相反，该公司在 6 月份通过在美国和墨西哥进行的 III 期研究的海报重新点燃了热情，其有效性发现为 90.4%。

　　在《大西洋》杂志上，科学家评论员希尔达·巴斯蒂安 (Hilda Bastian) 写道：“在几个绝妙的选择中，来自 Novavax 的更老派的疫苗结合了易于制造、高效和低副作用的特点。目前，这是我们拥有的最好的 covid-19 疫苗。”

　　随后发布了更多新闻：欧盟委员会签署了一项协议，最多可接种 1 亿剂，并可选择增加 1 亿剂；菲律宾、印度尼西亚和日本宣布了政府的命令、批准申请和进一步的交易。

　　当被问及她是否仍然保持热情时，巴斯蒂安告诉英国医学杂志，它“看起来仍然是最佳新冠病毒疫苗的竞争者之一”，并规定，在推出之前，“我们不会知道潜在的罕见副作用和持续时间效力。”

　　巴斯蒂安补充说，在与 Moderna 和辉瑞的疫苗竞赛中，Novavax 似乎已经抽到了几根短稻草。 “美国不允许向印度出口关键基础材料似乎是一个主要因素，”她说，“美国政府利用国防生产法解决了辉瑞的一些供应问题。”根本问题“很可能是富裕国家决定优先考虑自己的需求，而不是全球疫苗供应，”巴斯蒂安说。 “Covax 严重依赖 Novavax，但可以确保 Novavax 越过界限的国家却没有。”

　　随着世界的开放、封锁解除和一些旅行的恢复，Novavax 试验参与者开始怀疑何时会获得授权，结果却被告知“很快”。许多 Covid 护照（在某些国家/地区需要这些护照才能参加公共活动）需要获得授权或批准的疫苗的证据，这使得 Novavax 试验参与者基本上无法接受。随着试验志愿者开始发声，有关持续延误的问题开始从商业媒体渗透到一般新闻媒体。

 

　　制造问题

　　Novavax 如何解释延迟？ Glenn 告诉 BMJ，该公司缺乏大公司的生产专业知识：“如果我能有点防御性的话，大约两年前，我们是一家非常小的公司，我们没有制造业。”在谈到制作时，他说：“它也有点艺术，需要有很多技能的人。你不能让人们离开街头去做这件事。” Glenn 讲述了与几家承包商的斗争，其中一些承包商从事临床试验批次，但由于某种原因，无法继续交付。

　　随着制造设施的每次切换，延迟都会增加。 Merchant 告诉 BMJ，监管机构认为引入新的制造承包商是一个“关键变化”。他说：“这需要额外的研究来证明制造和质量操作的一致性以及有效性和安全性相关风险的评估。”

　　10 月，Politico 的一份报告引用了“直接了解此事”的匿名消息来源，暗示 Novavax 存在纯度问题。其中一位消息人士称，尽管 FDA 要求每批产品的纯度至少达到 90%，但制造业的纯度约为 70%。消息人士对 Novavax 是否拥有“在一致的基础上生产高质量疫苗”的资源没有信心，但推测它可以解决问题并在 2022 年底前获得许可。该公司回应了一份新闻稿，重申“对我们提供高质量疫苗的能力。”在 Politico 的文章后，Novavax 股价暴跌，这促使多家律师事务所代表股东展开调查。

　　如果制造问题和时间表，以及向监管机构获取必要数据的障碍，是反复出现挫折的关键解释，那么竞争对手 Moderna 是如何实现大规模生产的？与 Novavax 一样，Moderna 已经存在了大约 30 年，在大流行之前，它没有将疫苗推向市场的经验。

　　Moderna 与美国国立卫生研究院 (NIH) 的合作可能有助于这家生物技术公司快速进行临床试验。 （然而，Moderna 和 NIH 目前陷入专利争议。）此外，Moderna 与拥有相对较大制造设施的瑞士公司 Lonza 达成了多项交易。

　　相比之下，Novavax 正在从头开始构建制造设施网络。该公司 2021 年 5 月的“投资者平台”中列出了几家工厂。在欧洲，Novavax 拥有两家工厂，一家位于捷克共和国，另一家位于瑞典。今年春天，瑞典工厂 Novavax AB 宣布其员工人数翻了一番，达到 140 人，并计划雇用更多员工。 “我们的计划是每年生产 20 亿剂。我们的想法是在一年内完成所有这一切，”其首席执行官 Magnus S?venhed 说。

　　与此同时，Novavax 宣布了大型生产交易，例如与波兰生物技术公司 Mabion 达成的 3.72 亿美元协议。它与印度血清研究所发起了一项合作，尽管最近在 2021 年 9 月，消息人士告诉印度媒体，可能会出现延误。所有这些是否足以让 NVX-CoV2373 很快在全球范围内分发？

　　马萨诸塞州波士顿塔夫茨大学医学院儿科教授、FDA 疫苗外部咨询委员会成员 Cody Meissner 强调了在 Novavax 传奇中保持全球视野的重要性。如果富裕国家现在供过于求，那么其他国家的情况就会大不相同，因此“我们需要所有可能的疫苗和平台。”至于 Novavax 是否可能获得 FDA 的授权，迈斯纳指出，该机构最近获得了辉瑞-BioNTech covid 疫苗的 5 至 11 岁儿童紧急使用授权，“当然那里没有紧急情况。” Meissner 补充说：“英国、欧盟和美国现在提供的每种疫苗都与副作用有关。它们非常罕见，但确实存在。我在考虑心肌炎、疫苗引起的血栓形成和血小板减少症。因为毫无疑问，没有疫苗是 100% 安全的，所以即使使用最安全的疫苗，也总会有发生反应的风险。”在那里，Novavax 使用的相对传统的技术可能会带来优势，如果它的棘突显示出与其他基于蛋白质的生物制品相似的特征。

 

　　终点线终于出现了吗？

　　尽管社交媒体和投资者论坛分享了有关进展的充满希望的信息，但 Novavax 疫苗的延迟让各国政府和全球组织感到失望。 Covax 的目标是到 2021 年底提供 20 亿剂疫苗，它严重依赖 Novavax。该公司承诺在 2021 年第三季度开始交付 3.5 亿剂，但须经监管部门批准。但世界卫生组织的授权仍在等待中，到 9 月，Covax 被迫下调其供应预测。到 11 月中旬，低收入国家只有不到 4.7% 的人接受了一剂疫苗，而在高收入国家，这一比例为 73%。

　　关于新延误的报道也不断出现。在澳大利亚，预计今年将有 5100 万剂疫苗到 2022 年。《卫报》报道称，在最初将 Novavax 吹捧为关键疫苗后，澳大利亚联邦政府此后“悄悄地偏离了承诺，因为它专注于而不是获得更多辉瑞疫苗。”10 月，Novavax 发布了一份预印本，其中包含美国和墨西哥的 III 期研究结果，报告对实验室确认的 covid-19 有 90% 的疗效，“大多数情况下是由于变异株所致。”该公司说这项研究已经提交给新英格兰医学杂志。

　　该公司在接受 BMJ 采访时坚称，一切都会好起来的，疫苗的发现“非常棒”，而且该产品“非常强大”。 BMJ 联系的监管机构无法分享有关申请状态的任何具体信息。然而，在 10 月 27 日，Novavax 宣布它终于将所有缺失的数据提交给了药品和保健产品监管机构。与此同时，英国继续前进。多达 19 000 名 Novavax UK 试验参与者获得了双倍剂量的 mRNA 疫苗，“以确保他们可以出国旅行到目前只接受疫苗接种记录已获批准的国家。”

　　就在 2021 年 11 月，在 NVX-CoV2373 在印度尼西亚和菲律宾获得紧急使用授权，并在澳大利亚、加拿大、新西兰、欧盟和印度以及世卫组织完成监管提交后，Novavax 投资者的希望再次重燃。该公司在一份新闻稿中表示，预计将“在年底前”向 FDA 提交完整的监管方案。 Novavax 向 BMJ 强调，到 2021 年底，它将能够每月生产 1.5 亿剂。

　　然而，时间会告诉我们 Novavax 的产品将在新冠疫苗竞赛中占据什么位置。 Meissner 预计，在未来的时间里，人们会对更传统的疫苗平台和佐剂（如 Novavax 的产品）产生更多兴趣。他说：“我个人希望看到尽可能多的平台尝试过，我们会看看哪一个是最好的。 mRNA 产品首先到达终点线，但这并不意味着从长远来看它一定是相同的。”