Valoctocogene Roxaparvovec基因治疗A型血友病

        背景

　　Valoctocogene roxaparvovec (AAV5-hFVIII-SQ) 是一种基于腺相关病毒 5 (AAV5) 的基因治疗载体，含有由肝脏选择性启动子驱动的凝血因子 VIII 互补 DNA。该疗法的疗效和安全性之前在一项 1-2 期剂量递增研究中在患有严重血友病 A 的男性中进行了评估。

 

　　方法

　　我们进行了一项开放标签、单组、多中心的 3 期研究，以评估 valoctocogene roxaparvovec 在男性严重血友病 A 中的疗效和安全性，定义为 1 IU/dL 或更低的因子 VIII 水平。至少18岁且没有预先存在的抗AAV5抗体或因子VIII抑制剂发展史并且已经接受因子VIII浓缩物预防的参与者接受单次输注6×1013载体基因组的valoctocogene roxaparvovec每公斤体重。主要终点是输注后第 49 周至第 52 周期间因子 VIII 活性（用显色底物测定法测量）相对于基线的变化。次要终点包括年化因子 VIII 浓缩物使用和出血率的变化。安全性被评估为不良事件和实验室测试结果。

 

　　结果

　　总体而言，134 名参与者接受了输液并完成了超过 51 周的随访。在 132 名人类免疫缺陷病毒阴性参与者中，第 49 周至第 52 周的平均因子 VIII 活性水平增加了 41.9 IU/dL（95% 置信区间 [CI]，34.1 至 49.7；P<0.001；中位变化，22.9 IU每分升；四分位距，10.9 到 61.3）。在一项前瞻性非介入性研究中纳入的 112 名参与者中，第 4 周后，因子 VIII 浓缩物的平均年使用率和治疗出血率在输注后分别下降了 98.6% 和 83.8%（两个比较的 P<0.001）。所有参与者都至少有一次不良事件； 134 人中有 22 人（16.4%）报告了严重的不良事件。 134 名参与者中有 115 名（85.8%）出现丙氨酸氨基转移酶水平升高，并使用免疫抑制剂进行管理。其他最常见的不良事件是头痛 (38.1%)、恶心 (37.3%) 和天冬氨酸转氨酶水平升高 (35.1%)。任何参与者均未出现因子 VIII 抑制剂或血栓形成。

 

　　结论

　　在患有严重血友病A的患者中，相对于VIII因子预防，valoctocogene roxaparvovec治疗提供内源性因子VIII产生并显着减少出血和因子VIII浓缩物使用。