粪便微生物群移植可能有助于黑色素瘤免疫治疗抵抗

        根据最近发表在Science上的 2 项小型 1 期试验(2021;371:595-602. doi:10.1126/science.abf3363 ;2021;371:602-609. doi:10.1126/science.abb5920)，重新编程可能有助于 FMT晚期黑色素瘤患者的人体肠道微生物组。这可能会导致对抗 PD-1 免疫疗法的抵抗。

　　几项观察性研究表明，转移性黑色素瘤患者的肠道微生物组与其对免疫检查点抑制剂 (CPI) 疗法的反应之间存在关联。尽管在临床前小鼠模型中，肠道微生物群也可以影响肿瘤对抗 PD-1 免疫疗法的反应，但之前尚未在抗 PD-1 治疗后黑色素瘤持续存在或进展的人类患者的临床试验中研究 FMT。

　　其中一项研究包括来自宾夕法尼亚州匹兹堡匹兹堡大学希尔曼医学中心 (UPMC) 医学系和马里兰州贝塞斯达美国国立卫生研究院临床中心的 7 名 FMT 捐赠者和 15 名接受者。第二项试验包括来自以色列 Tel-HaShomer 的 Sheba 医疗中心的 Ella Lemelbaum 免疫肿瘤研究所的 2 名 FMT 捐赠者和 10 名接受者。所有 FMT 供体都是对抗 PD-1 免疫疗法有反应的转移性黑色素瘤患者。两名以色列捐赠者均获得完全缓解 (CR)，而匹兹堡捐赠者包括 4 名获得 CR 和 3 名获得部分缓解 (PR)；研究人员假设他们的肠道微生物组是这些有利结果的一个因素，因此，可能对对类似治疗有抵抗力的接受者有益。

　　两项研究中的 FMT 方案包括初始天然微生物群耗竭方案，其中包括万古霉素和新霉素。然后，患者通过结肠镜检查和口服粪便胶囊接受 FMT，然后重新诱导 nivolumab 抗 PD-1 治疗（在以色列研究中），或仅通过结肠镜检查进行 FMT，然后使用 pembrolizumab（在匹兹堡研究中） .

 

　　匹兹堡研究中 15 名 FMT 接受者的结果包括 3 名 PR 和 3 名病情稳定。以色列研究中的 10 名 FMT 接受者也发现了类似的结果：1 名 CR 和 2 名 PR。两个研究小组都得出结论，他们的研究结果表明 FMT 是安全的，并且改变肠道微生物组中的细菌组合可以提高免疫疗法在一部分患者中的疗效。

　　匹兹堡大学高级研究作者 Hassane M. Zarour， 医学博士、医学、免疫学和皮肤病学教授、医学系和 UPMC Hillman 癌症中心黑色素瘤项目的共同负责人，以及 James W. 和 Frances G. McGlothlin 主席说在匹兹堡大学的黑色素瘤免疫治疗研究中，这项研究提供了“黑色素瘤患者的原则性证据，证明我们可以通过重新编程肿瘤微环境和克服晚期黑色素瘤对抗 PD-1 的耐药性来操纵微生物组来增强和提高免疫治疗效果。”

　　Zarour 博士和他的团队还发现，一些 PD-1 难治性患者可能对 FMT 没有反应，原因可能包括无法对肿瘤做出反应，无论微生物群组成如何，因为患者的免疫缺陷状态或可能因为缺乏肿瘤免疫原性。这些研究人员进一步写道，FMT 制剂中也可能缺乏抗 PD-1 治疗有效性所需的细菌分类群，或者“FMT 未能成功植入受体并诱导宿主微生物群的扰动，有利于抗 PD-1。”

　　在以色列的研究中，研究人员观察了 3 名患者的临床反应，包括 2 名 PR 和 1 名 CR。

　　除了观察临床抗肿瘤反应外，两个团队还进行了广泛的分子测试，支持 FMT 改变了一些患者的肠道微生物组的假设，这影响了他们肠道相关免疫细胞的组成，以及他们的肿瘤浸润免疫细胞的组成。

　　“值得注意的是，FMT 治疗与肠道固有层和肿瘤微环境中免疫细胞浸润和基因表达谱的有利变化有关，”首席研究员 Erez Baruch 医学博士写道，他目前是内科住院医师，德克萨斯州休斯顿 UTHealth 的医师-科学家途径。

 

　　在伴随这两项研究的评论中，默克公司位于马萨诸塞州剑桥市的探索科学中心的系统生物学负责人 Christopher H. Woelk 博士和医学博士，转化肿瘤学和诊断领导团队以及全球临床开发负责人新泽西州拉威市的默克公司同意，根据这些研究，FMT 可能对接受 CPI 治疗的患者产生治疗效果。“然而，要使这种方法成为批准的治疗方法，还需要解决几个临床、监管和科学问题。此外，需要在特定的 CPI 后人群中进行更大规模的研究来证明 FMT 的功效，”他们写道。

　　Baruch 博士警告说，“目前，由于其复杂性和相关风险，如果操作不当，微生物群调节应保持在临床试验的高度监控环境中。”

　　匹兹堡大学研究的 Zarour 博士对此表示同意。他说，他经常被问到他是否认为这一小组患者的结果适用于更大的患者群体。“我告诉他们我们不知道，而且很难为这些试验找到资金。这只是一个原则证明，我们不想夸大数据，因为 15 名患者中只有 6 名获得了良好的结果。我们认为需要进一步研究以更好地识别微生物、循环和肿瘤内生物标志物，以便选择最有可能从基于微生物组的黑色素瘤治疗中受益的患者。”

　　Baruch 博士还指出，之前比较免疫治疗应答者和无应答者肠道微生物群的观察性研究是如何导致这 2 项临床试验的。“这项研究是一个例子，说明对特定疗法有反应者和无反应者之间的差异如何在短短几年内导致新疗法的开发。”

　　Woelk 博士和 Snyder 博士在他们的社论中还指出，“未来的工作需要更好地了解采购供体 FMT、植入程序和受体表型的哪些反应谱是成功的 CPI-FMT 联合治疗所必需的。”